让绝症不再绝望

穆婕

戴着眼镜、一头卷发、胡须凌乱的詹姆斯·艾利森看上去睿智而随和。他是癌症免疫疗法的推进者之一，也是打破传统的科学家，他成功为癌症患者开辟了一条治癌新路。这条新路的开端，是艾利森那浓烈的好奇心。

好奇是科学的开端

1948年，艾利森出生在美国得克萨斯州南部的一个小镇上。他的父亲是一名医生，而母亲是一位家庭主妇，他和他的两个哥哥一同长大。

小时候的艾利森就表现得非常与众不同，他对一切事物都充满了好奇：为了解青蛙的内部构造，他花了很多时间解剖青蛙;他还制造小型炸药，然后在树林里引爆（请勿模仿）;他还喜欢摆弄化学实验用的瓶瓶罐罐……

起初，艾利森打算和父亲一样成为一名医生，但在13岁的时候，他浓烈的好奇心引起了老师们的关注，他们鼓励艾利森学习科学，并培养他对科学的认知和兴趣。

1965年，艾利森从高中提前毕业，并前往德州大学奥斯汀分校进行深造。在艾利森还是大学生的时候，艾利森就对免疫系统产生了浓厚的兴趣，并决定将毕生精力投入到研究免疫系统是如何工作当中。在艾利森的研究生时期，他做了一次特别的实验，加深了他对免疫系統工作机理的好奇。

艾利森注意到，把癌细胞注射进小鼠体内，待小鼠长出肿瘤后，如果把天门冬酰胺酶注射到患癌小鼠体内的话，小鼠体内的癌细胞就会被破坏，肿瘤会渐渐坏死直至彻底消失。而第二次注射癌细胞后，什么都没有发生，小鼠没有长出肿瘤。

“第二次注射癌细胞的时候，我甚至给它们注射了10倍的癌细胞剂量，它们都没有再次患癌，简直是太神奇了！”艾利森说。他相信，这一定和免疫系统有着密切联系。基于此次实验，他认为免疫系统一定有一套对付癌症的独特机制。

换个角度去思考

其实，艾利森对癌症并不陌生。在他11岁的时候，他的母亲就因淋巴瘤去世;15岁时，他的一个叔叔死于前列腺癌，另一个死于黑色素瘤。他亲眼目睹母亲和叔叔们为了对抗癌症，承受了难以想象的痛苦。

当时有三种治疗癌症的主要方法：切、烧、毒。切是指利用手术切除肿瘤;烧是用α射线、β射线、γ射线、X线及各类加速器产生的电子束、快中子、质子束等放射线照射肿瘤，达到杀死癌细胞、消除肿瘤的目的;而毒是指用化学药物进行治疗，即化疗（1946年，芥子毒气的一种衍生物就被用于杀死癌细胞）。因为这三种方法不会区别对待正常细胞和癌细胞，会对所有细胞进行一顿狂轰乱炸，无一生还，这才导致人体出现不良反应，如化疗会带来毛发脱落、食欲不振等。

因此，这场人类和癌症的较量从来没有真正成功过。但现在，艾利森从不同角度出发，提出了一种全新的方法——癌症免疫疗法，它不直接作用于癌细胞，而是作用于自身的免疫系统。

免疫系统是人体内一种十分高效的疾病防御系统。它的组成极其复杂，有骨髓、脾脏、淋巴结和一系列免疫细胞和免疫活性物质等。虽然组成复杂，却有着一个看似简单的任务：找到身体里不应该存在的东西，比如细菌、病毒等使我们生病的外来入侵者，和一些已经凋亡、退役的衰老细胞，然后消灭它们。这些入侵者和衰老细胞的出现会触发免疫系统建立免疫部队消灭它们，进而保护人体。艾利森认为，癌细胞也会触发免疫系统，但癌细胞很“聪明”，它进化出了一种神秘机制，使得免疫系统无法识别它。

但这样的想法似乎遭到了许多科学家的质疑。

在质疑中前进

长久以来，许多研究人员一直无法解答“免疫系统为什么不能像对抗普通感冒那样对抗癌症”这个问题。而且大多数人支持免疫系统无法阻止癌症，他们的论点是：癌症由失控的正常细胞引发，虽然细胞失控，但它依然是我们身体的一部分，既不是外来物，也不是退役的衰老细胞，因此不会触发免疫系统发挥免疫作用。艾利森的癌症免疫疗法也被谴责为一个古怪而毫无根据的幻想。

尽管越来越多的科学家嘲笑艾利森那稀奇古怪的想法，但艾利森仍坚持自己的看法，并开始寻找癌细胞抵御免疫系统识别的神秘机制。

20世纪70年代，艾利森对T细胞（一种免疫细胞）产生了浓厚的兴趣，他认为T细胞是可以识别并杀死癌细胞的，但是他的老师比尔曼迪教授却告诉艾利森，他并不相信T细胞对癌细胞的作用，这反而使得艾利森对T细胞更加上心。

当时，人们仅仅知道T细胞可以识别外来入侵者的抗原（外来物的特殊蛋白质）并杀死外来入侵者，但关于T细胞是如何识别外来侵入者的抗原，以及为什么它无法识别癌细胞，仍然无从知晓。为了了解T细胞，艾利森研读了所有他能找到的关于T细胞的论文。

当时关于T细胞如何识别抗原有一个非常合理的理论：T细胞表面上有一种由特定蛋白质组成的、延伸出来的受体，它能识别某种特定抗原。当抗原和受体相匹配时，T细胞就会启动，并攻击产生这种抗原的入侵者（目前认为，抗原呈递细胞（APC）是一种可以提取和传递抗原的细胞，其中就包括DC细胞。抗原呈递细胞可以加工处理抗原，T细胞上的受体可以识别这种抗原，进而被激活）。虽然理论很合理，但从来没有人发现过T细胞上的受体，如果真的找到它，将是科学界一次巨大的突破。艾利森立志要成为第一个找到这种受体的人。

1982年，艾利森写了一篇关于T细胞受体的突破性文章，讲述了T细胞上一种疑似受体的蛋白质。但艾利森受到了质疑，没有一本专业的一流期刊愿意发表他的研究成果。最后，艾利森只得在一本新杂志上发表。文章发表后，艾利森的实验被其他科学家证实，这位长期受到质疑的年轻学者也终于在科学界崭露头角。

合作铸就成功

崭露头角的艾利森得到了资金和一个独立的实验室，这也是他下一个里程碑的开始。

20世纪80年代中期，科学家们对T细胞有了更深层次的了解，他们发现T细胞的启动机制更加复杂：T细胞像是一台微型汽车，抗原与受体匹配，就像钥匙插入汽车点火开关能发动汽车一样，但只有同时踩下油门，汽车才能前进，T细胞也是一样。

1988年，艾利森的研究团队证明T细胞的“油门”实际上是其表面上一种叫CD28的分子。但随着研究的深入，他们发现，即使有了油门，汽车也不一定前进，当T细胞有了匹配的抗原和CD28分子后，也不一定激发攻击状态。艾利森认为，肯定存在另外一种分子，阻止了T细胞的行动，就像汽车刹车一样。

那么阻止T细胞行动的分子，即汽车的刹车在哪儿呢？这时，艾利森的实验室迎来了一名叫马克斯·克鲁梅尔的研究生，他发现这可能是T细胞受体的另一种分子——CTLA-4。

最初，克鲁梅尔观察到，含有CD28和CTLA-4的T细胞都很活跃。因此，他认为CTLA-4可能是另一种“油门”。但艾利森提醒他：“有两种方法可以让汽车动起来，一种是踩油门，一种是松开刹车。”克鲁梅尔犹如醍醐灌顶，又开始反复研究，最后终于得出结论：CTLA-4实际上是一种“刹车”分子，由于有了这个“刹车”分子，T细胞进入了“休眠”状态，无论怎样都不会启动。

结合了克鲁梅尔的实验记录，艾利森假设癌细胞可能进化出了能激活CTLA-4分子的抗原，阻止了T细胞的启动。

克鲁梅尔除了发现CTLA-4是一种“刹车”分子外，还研制出了阻断CTLA-4的抗体。艾利森和研究团队将这种抗体注入患癌小鼠体内，发现只要利用抗体阻止了CTLA-4的活性，患癌小鼠就会被治愈，这说明癌细胞只要没能激活CTLA-4这种“刹车”分子，它就阻止不了T细胞的启动，启动了的T细胞就可以杀死癌细胞。

艾利森经过十多年的不懈努力，终于在2010年开发出了作用于T细胞的新药。临床试验结果表明，这种药能显著延长一些癌症患者的生命，疗效也很长。艾利森没有用手术刀、放射线或有毒化学物质，而是用患者自身的免疫系统拯救了患者，癌症免疫疗法也成为癌症治疗的第四大支柱。

在艾利森研究癌症免疫疗法的过程中，虽然获得了信任和合作，但也遭遇了很多质疑和困难。无论遇到什么，他都坚持自己的看法，并为此付诸行动。像艾利森这样对事物充满好奇、遇到困难不屈不挠的人，才能突破传统科学，让普通人聆听科学的福音。