探索适合中国人群的精准医学个体化用药新策略——记四川大学华西医院精准医学中心副主任许恒

◎ 文/陈 浩

精准医学，恰如它的名字，精准便是它与传统医学的区别。对人、病、药有着精确地把握和认识，基于基因测试技术，延伸多个分子层面，为患者提供个性化的治疗方案则是它的特点。自2015年美国前总统奥巴马提出“精准医疗计划”以来，这一概念就已席卷全球，而随着中国“大数据时代”的来临和中产阶级的崛起，中国人对医学的认识和了解逐步加深，对健康的需求与日俱增，精准医学的普及无疑对中国的全民健康事业起着举足轻重的作用。然而，中国的精准医学仍处在起步阶段，既受到了政府和学界的高度重视又面临着诸多难题和瓶颈，机遇与挑战并存。作为全世界人口规模第一的发展中大国，中国有着庞大的医疗需求，对于精准医学的全面深化研究不仅势在必行而且迫在眉睫。

许恒作为四川大学华西医院精准医学中心副主任，近15年一直在“医学遗传学和药物基因组学”领域进行深入的转化医学研究，绝大部分工作都是围绕解决临床问题为目标进行的精准医学方面的基础研究及其转化应用，特别是在遗传、体细胞和肠道微生物水平中寻找疾病易感和个体化用药标记物，以应用到疾病的临床精准预防和治疗。他本人也已经担任国际权威Faculty 1000评价体系中“药物基因组学”领域唯一中国推荐专家。2014年回国后，许恒继续在多个基因组水平中进行基于中国人群的药物基因组学标记物的筛选和相应的机制研究，不但取得了一系列原创性成果，还将一些新标志物用于临床推广，为建立适合中国国情的精准医学的转化应用提供了思路和模式。

指导精准用药的药物基因组学标记物

许恒表示，不同个体对药物治疗的反应存在很大的差异 ,例如目前绝大部分单一药物在人群中的有效率均低于70%，特别是抗肿瘤药物的有效率更是低于25%。在精准医学中，精准用药需要同时考虑药物的治疗效果和由其引起的不良反应两个关键因素，需要在基因组水平上寻找影响药物反应差异的个体化基因组特征，其核心就在于寻找相关的药物基因组学标记物，进而将患者分群进行因人而治，从而显著提高药物的有效性和安全性。因此，药物基因组学研究是精准医学最重要的组成部分之一。另一方面，各种新药和新疗法的问世都会伴随有效性和各种不良反应发生的个体化差异问题，决定了药物基因组学研究的与时俱进特点，从整个人类基因组水平探索这些差异的遗传学本质，可为新药研发和临床精准用药提供强有力的科学依据。

许恒说：“其实药物的个体化差异离我们生活很近，比如经常听说一些人吃了某种药的效果很好，但是另一些人却可能完全无效，甚至还出现副作用。在所有的药物说明书上都会注明药物可能导致的不良反应等，医院甚至会让患者签署一些药物使用的知情同意书，提示其可能在一些个体中引起严重不良反应，包括过敏、胃肠道反应、甚至死亡。虽然会告知极端不良反应发生几率很低，但却无法预测，患者在签这样的知情同意书时难免会有一丝的顾虑和尴尬。而我们努力的目标就是通过找到每个人的基因组秘密，提前告诉医生和患者不同治疗对每个个体相对准确的效果和风险，进而实现个体化治疗”。

从人类基因组研究计划到千人基因组计划等重要的大规模基因组学研究已经找到了大量遗传水平上变异，其中一些能直接影响不同个体对药物的反应差异。在基因组学研究技术高度发展之后，越来越多的位点被发现并直接用于指导临床精准用药，例如肺癌细胞中发生在EGFR基因上的肿瘤特异突变可提示靶向药吉非替尼有效性，而遗传水平上TPMT基因的变异则可以提示化疗药物巯基嘌呤引起致死性骨髓抑制不良反应风险的发生，在疾病治疗前对这些位点常规进行检测，已经大大提高了药物使用的有效性和安全性。

许恒在该领域开展了长时间的深入研究，例如在国外留学期间，他首先以儿童脑瘤的化疗药物顺铂为研究对象，通过基于“零假设”的全基因组关联分析的方法，发现了位于ACYP2基因上的一个单核苷酸多态性（SNP）遗传变异可以作为预测顺铂导致耳毒性的标记物，该SNP的风险等位基因有100%的敏感性预测顺铂使用后所引起的听力损伤，并与用药后听力受损的发生时间和严重程度呈正相关，这项研究为减少和规避顺铂带来的副作用提供了新的药物遗传标记物。许恒的这项研究的结果不但发表在了国际遗传学的顶级杂志《自然.遗传》上，还被《自然》杂志评为当月的十大研究亮点。然而许恒发现，这个药物基因组学标志物在中国人群中的频率为零，也就是说它并不适合对中国人群进行临床指导。因此他毅然选择回国发展，希望能将所学的技能和知识用于寻找适合中国人的标记物，更好得服务于中国人的精准医学研究。

许恒与博士团队2018年合影

为精准医学寻找“中国人”的药物基因组学标记物

大规模的基因组研究已经发现人类的30亿个碱基对中有超过8000万个遗传变异位点，而其中约6000万个变异位点是存在人种差异的，这些具有人种特异性的位点不但决定了不同人种在肤色、眼睛颜色等表型上的差异，也参与到了个体化的药物反应中。遗憾的是，绝大多数指导精准用药的药物基因组学标记物仍然主要依据国外基于欧美人群的前期基础研究结果和临床实践，在国内，这些标志物被直接应用到中国人群中，虽然可以提示人种共享基因变异相关的个体化药物反应差异，却无法解决由中国人群特异性基因组位点引起药物反应差异的问题。

自2014年回国后，许恒即发现了这个问题并与国内相关领域的专家进行探讨，共同呼吁在中国人群中进行大规模原创性的研究，希望能制订一套适合中国人的疾病精准防治方案服务于国人。实际上，许恒已经将这个想法付诸实施，他与四川大学华西医院等多家单位的临床医生进行深入的合作，通过收集临床患者的样本和详细的临床信息，结合高通量的基因组分析，已经确定和找到了一些适合于中国人的药物基因组学位点。例如儿童白血病和免疫性疾病中常用的硫代嘌呤类药物会引起的严重骨髓抑制，在欧美人中可以用位于TPMT基因上的变异来解释并指导临床用药，但是这个位点在中国人群中频率很低，无法解释在中国人群中发生率更高的药物不良反应的现象。最终，许恒结合自己博士后所在实验室的研究结果，进一步在中国人群中对NUDT15基因进行全扫描，不仅揭示了位于该基因上存在东亚人群特异高频和罕见的SNP位点有81.3%的敏感性预测硫代嘌呤引起骨髓抑制，特别是同时携带TPMT和NUDT15基因变异的患者仅能耐受2.5%标准剂量的硫代嘌呤。这个研究发现的新位点不仅仅被国际药物基因组学联盟数据库收录，更是已经在国内转化到临床应用并有效降低了硫代嘌呤类药物导致的骨髓抑制。

在此成功的激励下，许恒进一步扩大合作的范围，通过多中心合作在临床收集了30000余例的患者血液样本和他们的药物使用反应信息，通过极端法选取患者进行药物基因组标记物的筛选，包括了他克莫司相关的器官排斥和糖尿病，羟氯喹导致的视网膜毒性、化疗药物卡培他滨导致的手足综合征等，有望寻找到一批基于中国人群的原创性药物基因组学标记物。

应用型的药物基因组学研究促进无创检测

传统的药物基因组学主要集中在遗传水平上寻找与药物反应相关的遗传变异，可以直接通过无创血液采集方法进行检查，但是越来越多的研究和临床试验发现在恶性肿瘤的治疗中，药物效果往往与肿瘤细胞中特殊的突变相关性更高，特别是一些肿瘤特异的变异位点已经被权威机构规定必须在药物治疗前进行检测，并将患者分组进行精准治疗，这大大提高了很多靶向药物治疗的有效性。近年来随着循环肿瘤细胞和DNA的发现，通过高通量测序等技术就可以检测血液中微量的肿瘤变异，实现了无创诊断，并在肺癌等靶向治疗中得以广泛应用。然而，还有大量的检测结果为阴性的患者没有特异的治疗方法，只能忍受严重影响生活质量的常规化疗等手段短暂延长生命。在这方面，许恒同样与临床合作，以中国人群中高发的胃癌，特别是预后特别差的印戒细胞癌亚型为研究对象进行全基因组测序，并通过生物信息学分析后发现了高频的CLDN18-ARHGAP26/6融合基因。重要的是，该融合基因与常规化疗的预后显著相关，换句话说，只要患者的肿瘤细胞中存在这个融合基因则无法从目前主要的化疗方案中获益。进一步通过对患者肿瘤的转录组检测，许恒还惊喜地发现这个融合基因可以形成在血液中稳定存在的环状RNA，仅需要通过无创的方式在血液中检测该融合基因就可以提示后期化疗的敏感性，大大的提高了临床的可操作性也降低了穿刺等方法对患者的伤害。许恒团队不但将这些极具临床转化价值的药物基因组学标志物无创检测方法进行了专利申请，而且还将该模式推广到了其他恶性肿瘤的转化性研究中，为中国肿瘤患者的精准诊断提供基础。

精确到个体的精准诊疗

精准到每一个人可以说就是精准的个体化极限。在遗传水平上，我们目前可以将已有的药物基因组学位点进行整合，通过制作成全信息的芯片在出生时就了解个体可能出现的药物反应，以更有效的用药，特别是规避药物可能产生不可逆的、严重影响生活质量的不良反应。

基于此，许恒联合公司集成目前可靠的、适用于中国人的药物基因组学位点和疾病易感位点，设计和开发了有自主知识产权的精准医学SNP芯片（CBC-PMRA），已经通过了严格的指控，并在全国进行推广。

同时，许恒团队还与同行专家合作，总结和编写适合中国人群的精准用药指南等，将已报道的个体化药物位点进行中国人群适应性分析，制订中国精准用药编译。而在肿瘤治疗上，每个患者的肿瘤变异都不一样，甚至同一个患者不同部位和不同时间的肿瘤变异都会变化。基于人类免疫系统可能会识别其中被称为新抗原的一部分基因组变异的认识，近两年内国外科学家连续在《自然》杂志上发表了基于肿瘤新抗原的免疫治疗临床研究，取得了很大的成功。而早在4年前许恒就与临床医生以及免疫学家组成了一个团队开展了类似的临床试验，进行了基于肿瘤新抗原的晚期肺癌治疗。近三年来，他们已经入组20名晚期多线治疗失败的肺癌患者。随着研究数据的不断累积，相应的数学模型和算法被进一步优化，在肿瘤抗原预测后的实验验证发现，其预测治疗肿瘤新抗原标记物的方法准确率超过50%，显著高于国际报道的约30%。该研究也被评为“2018年中国医药生物技术十大进展”之一。许恒团队也以此为核心内容开发了有自主知识产权的一步法软件并申请国家专利。

积极进行“精准医疗”技术转化的尝试

近年来，由于资本向“精准医疗”的布局规模逐渐扩大，围绕实现“精准医疗”技术转化这一课题，国内当前，我们正在经历一场极具变革性的数字化革命。随着国内互联网、物联网、大数据、云计算等一系列新一代信息网络的快速发展，精准医疗有了从理论到转化的现实基础。此外，中国经过41年的改革开放，积累了雄厚的经济实力和技术实力，精准医疗的来临亦正好符合国内广大人民群众对医疗健康“转型提质”的基本需求，为中国的医疗行业走高质量的发展之路指明了方向。

国外诸多机构都展开了相关研究。据不完全统计，截止日前，国内精准医疗投资标的共计171家，领域分布于基因测序、PCR、基因芯片、液体活检、细胞免疫治疗、抗体药物以及肿瘤大数据、抗体相关、精准诊断等。

然而，由于我国自主创新研发能力比起西方发达国家相对还较弱，实现中国创造和技术革新、知识产权及个人生物信息隐私的保护、大数据时代下信息的安全与共享、相关医学教育在偏远落后地区的宣传和普及等诸如此类的许多问题亟待解决，中国版“精准医疗”的技术转化之路充满了挑战。面对这一现实情况，中国的科研精英们并没有选择逃避，而是对其进行了积极地探索和尝试，许恒团队就是其中之一。

精准医学在中国将大有可为

许恒认为，目前中国的精准医学正面临一次重大的发展契机，利用好这个契机，中国或可在该领域实现“弯道超车”，成为世界精准医学发展的领头羊之一。他说：“目前，一方面政府对精准医学的扶持力度很大，出台了密集的发展政策及相关配套法律法规，中国的精准医疗正在逐渐走向正规化。另外一方面，由于近年来司法制度的完善，市场营商环境有了极大改善，中国的中产阶级快速崛起，也令中国产生了大量的精准医疗市场需求，中国的研究机构和企业只要把握住这次千载难逢的发展良机，就能在中国广袤的市场中成长壮大，甚至成为世界级的精准医疗服务机构。同时，这样的机构逐渐增多，也必然会让中国成长为一个精准医学发展强国。”

正如许恒所说，自2014年以后，国家药品监督管理局等机构批准了高通量测序在NPIT、PDG等生育健康领域的临床应用试点。此后不久，我国便计划在2030年前向精准医疗领域投入600亿元，至此，精准医疗在中国已经上升为了“国家战略”。 2016年年底国家发改委正式发布《“十三五”生物产业发展规划》，加快发展精准医学新模式。2017年4月《“十三五”生物技术创新专项规划》发布，基因测序、免疫疗法、AI等“被点名”。2017年年底，卫计委发布《感染性疾病相关个体化医学分子检测技术指南》、《个体化医学检测微阵列基因芯片技术规范》，规范精准医疗活动。这一系列的政策出台，无疑证实了许恒的观点，在政策环境的加持下，精准医学将大有可为。

此外，随着中国老龄化趋势的加重，以及二胎政策的放开带来的二胎生育需求提升，尤其是高龄产妇增加，使得人们对精准医疗的需求也在与日俱增。据国家统计局初步核算，在2018年全国居民人均消费中，医疗保健消费增速保持第一。2013年至今，我国精准医疗领域总共发生了243笔公开披露的融资，除未披露金额的58笔之外，有67笔交易的单笔交易金额超过了1亿元人民币。而根据明确披露了具体金额的148笔交易的统计数据来看，融资总额的增长十分迅速，从2013年的22亿暴涨到了2016年的接近100亿。精准医疗的市场空间广阔，市场规模可观。许恒表示，自己将紧紧抓住这一利好局面，积极为国家进行创新研究，为全面深化中国精神。