不同剂量叶酸联合普伐他汀对老年高血压合并腔隙性脑梗死病人Hcy、颈动脉硬化及脑缺血的影响

李春霞，卜星彭，赵晓芳

腔隙性脑梗死是因小动脉玻璃样变或微小栓塞引起的脑组织缺血，病灶范围多为2～20 mm，多见2～4 mm病灶，高血压是腔隙性脑梗死的主要病因，高血压病病人并发腔隙性脑梗死的发病率为20%～30%[1-4]，高血压合并腔隙性脑梗死的老年病人更为常见。腔隙性脑梗死的治疗包括药物治疗，饮食调节，康复训练，控制血压、血脂、血糖，防止再发脑梗死，改善病人生活质量[5-6]。小动脉粥样硬化是腔隙性脑梗死发病的病理生理基础，他汀类药物除具有调脂作用外，还可抑制血管内皮功能炎症反应，延缓动脉粥样硬化进展，在高血压合并腔隙性脑梗死伴血脂异常的病人中具有良好应用价值[7-8]。同型半胱氨酸(Hcy)是一碳单位代谢的正常中间产物，Hcy水平升高可影响脂类代谢和自身氧化过程产生自由基损伤血管内皮细胞，影响凝血功能，促进血栓形成，促进动脉粥样硬化发生发展，是脑血管疾病的独立危险因素，降低Hcy水平有助于脑血管疾病的防治[9-11]。外源性叶酸可加速Hcy甲基化反应，降低血浆Hcy水平，有助于改善预后，降低高Hcy血症的危害性[12]。有研究证实补充叶酸可以降低Hcy而降低脑卒中的发生率，叶酸本身具有抗动脉粥样硬化、改善血管内皮功能等作用，目前尚未见指南对于叶酸剂量的补充予以具体推荐，两种剂量叶酸效果是否相同，是否剂量越大作用效果越好？本研究采用不同剂量叶酸联合普伐他汀治疗老年高血压合并腔隙性脑梗死，比较Hcy水平、颈动脉硬化及脑卒中发生率，观察不良反应发生情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月—2016年12月在我院就诊的老年高血压合并腔隙性脑梗死病人134例作为研究对象，所有病人均符合原发性高血压诊断标准[13]、腔隙性脑梗死诊断标准[14]和血脂异常诊断标准[15]；年龄60～80岁，既往无脑梗死病史，性别不限；Hcy水平≥10.0 μmol/L；前4周内未接受过他汀类、叶酸、B族维生素治疗；认知功能正常，依从性良好，对研究知情并签署知情同意书。排除合并出血性脑卒中、主动脉瘤、脑动脉畸形、意识障碍、严重感染等疾病者；合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病者；合并充血性心力衰竭者；合并颅脑外伤、癫痫后状态、脑炎、中毒等病人；排除严重肝、肾功能、凝血机制障碍者；短暂性脑缺血发作或脑梗死者；近3个月内有创伤史、外科手术史者；酒精依赖、毒品依赖或药品依赖者；对研究药物过敏者；认知功能障碍或精神疾病，不能正确理解研究内容者；拟纳入其他临床研究者。采用随机数字表法将病人分为A组与B组，各67例，A组男39例，女28例；年龄60～77(68.62±5.14)岁；长期吸烟史14例，长期饮酒史23例。B组男41例，女26例；年龄60～78(69.02±5.37)岁；长期吸烟史16例，长期饮酒史22例。两组性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 A组给予氨氯地平降压，同时给予营养神经、降血糖、抗凝、抗血小板凝集等治疗，同时给予普伐他汀[(第一三共制药(上海)有限公司，批准文号：国药准字H200332150150，规格：40 mg)]20 mg，口服，1次/日，同时给予叶酸片(北京斯利安药业有限公司，江西制药有限责任公司，批准文号：国药准字H1097007936020872，规格：0.4 mg)0.8 mg，口服，1次/日；甲钴胺片(石药集团欧意药业有限公司，批准文号：国药准字H20050168，规格：0.5 mg)0.5 mg，口服，1次/日。B组给予叶酸片5 mg，口服，1次/日，其余治疗方法同A组，两组均连续治疗24周。

1.3 观察指标 ①治疗前及治疗后4周、8周、12周、16周、20周、24周抽取病人空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血浆Hcy水平。②治疗前及治疗后12周、24周采用超声多普勒检测颈动脉内膜中层厚度(IMT)。③治疗前及治疗后12周、24周检测病人的舒张压、收缩压。④观察两组治疗期间脑缺血事件发生率。⑤观察两组治疗期间不良反应发生率。

2 结 果

2.1 两组Hcy水平比较(见表1)

表1 两组Hcy水平比较(±s) mg/L

2.2 两组血压比较(见表2)

表2 两组血压比较(±s) mmHg

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.3 两组脑缺血事件比较(见表3)

表3 两组脑缺血事件发生率比较 例(%)

注：两组脑缺血事件总发生率比较，P<0.05

2.4 两组IMT比较(见表4)

表4 两组IMT比较(±s) mm

2.5 两组不良反应比较 两组均未发生过敏反应及严重肝肾功能损害，主要表现为消化道症状，A组发生厌食1例，恶心2例，腹胀1例，总发生率为5.97%；B组发生厌食7例，恶心9例，腹胀11例，总发生率为40.30%；两组不良反应发生率比较差异有统计学意义(χ2=21.830，P<0.001)。

3 讨 论

腔隙性脑梗死为大脑半球或脑干深部穿支发生的缺血性脑梗死，临床症状轻微，常仅表现为皮层功能受损和情感改变，易被病人、家属甚至医师所忽略，最终导致多区域缺血灶、痴呆或死亡[16]。腔隙性脑梗死常继发于高血压病，病理生理基础为动脉粥样硬化，我国高血压病人约75%伴随Hcy增高，高Hcy血症与动脉粥样硬化的发生发展有关，是动脉粥样硬化的独立危险因子[17-21]。Hcy属含硫氨基酸，是腺苷蛋氨酸酶水解反应后的重要中间产物，体内主要通过甲基化、转硫作用途径代谢，代谢途径受阻时，Hcy水平升高，Hcy促进动脉粥样硬化的机制主要有：①Hcy可激发细胞因子、细胞周期蛋白、多种细胞活性物质等释放导致动脉壁损伤[22]；②Hcy可抑制抗氧化酶活性，通过氧自由基介导的氧化应激反应损伤血管内皮，促进血管平滑肌细胞增殖，增加泡沫细胞生成，促进动脉粥样硬化斑块形成[23]；③Hcy可促进血小板聚集，影响凝血功能和促进血栓形成，促使纤维蛋白和附壁血栓沉积于动脉壁[24]。

原发性高血压和高Hcy血症二者叠加增加了动脉粥样硬化发生的风险，增加了心脑血管疾病风险，流行病学研究显示，合并高Hcy血症的原发性高血压病人心血管事件发生率是单纯高血压病人的5倍[25]。李海华[26]研究显示，腔隙性脑梗死病人血Hcy明显高于正常对照组，且Hcy水平与IMT和颈动脉狭窄程度显著相关，认为Hcy在确定腔隙性脑梗死的动脉粥样硬化发生发展过程中发挥重要作用。在常规降压、调脂、抗凝等治疗的基础上给予降低Hcy药物，促进Hcy代谢，降低Hcy水平，有助于提高原发性高血压合并腔隙性脑梗死的控制效果。

Hcy可在叶酸和维生素B12的辅助下再甲基化重新合成甲硫氨酸，叶酸缺乏是导致Hcy水平升高的重要因素，口服补充叶酸是降低Hcy的安全有效的方法，对高血压合并Hcy水平升高病人联合应用降压药物和叶酸治疗，可改善血压控制效果，降低Hcy水平[27-28]。目前对叶酸使用剂量尚未形成统一意见，徐敏[29]在常规治疗的基础上给予H型高血压病人5 mg/d叶酸联合甲钴胺治疗，随访12个月，随访结束时叶酸治疗组病人血浆Hcy水平显著降低，心脑血管事件发生率低于常规治疗组；李轶伟等[30]采用0.8 mg/d叶酸对H型高血压病人进行治疗，结果显示干预6个月后血Hcy水平显著降低。有研究提示，长期应用高剂量(5 mg/d)叶酸治疗H型高血压效果并不优于0.8 mg/d的低剂量治疗，且目前研究证实大剂量应用叶酸可增加病人罹患前列腺癌的风险[31]，高叶酸环境可使前列腺癌细胞致癌作用和侵袭性提高。

为探讨不同剂量叶酸在老年高血压合并腔隙性脑梗死病人中的应用效果，本研究观察了普伐他汀20 mg/d联合0.8 mg/d叶酸和普伐他汀20 mg/d联合5 mg/d叶酸的临床应用效果，结果显示，两组治疗4周、治疗8周、治疗12周、治疗16周、治疗20周、治疗24周时Hcy均较治疗前降低；两组治疗4周、治疗8周、治疗12周、治疗16周、治疗20周、治疗24周时Hcy水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗12周、治疗24周收缩压、舒张压、IMT比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗期间脑缺血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。A组不良反应发生率低于B组(P<0.05)。结果提示小剂量叶酸联合普伐他汀治疗老年高血压合并腔隙性脑梗死病人可获得与大剂量叶酸相同的临床效果，且可降低不良反应发生率。考虑到老年人身体机能代谢缓慢，胃肠功能降低，发生前列腺癌的风险较年轻人更大，故小剂量叶酸不仅效果与高剂量叶酸相当，同时对消化功能影响较小，更可避免前列腺癌的罹患风险，更适于老年病人应用。本研究观察时间较短，样本数较少，对于肿瘤发生可能需要进一步观察研究。