曲美他嗪联合美托洛尔治疗冠心病心力衰竭的Meta分析

李星星，李 岩，王海瑜，崔 杰，范宗静，蔡 芸，吴 旸

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)为诸多心血管疾病的终末发展阶段，其临床症状复杂多样，主要有呼吸困难、乏力、水肿等[1]，患病率逐年增加[2]。冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)指冠状动脉功能或器质性病变导致冠状动脉供血和心肌需求之间不平衡所致的心肌损害，简称冠心病[3]，在中老年人群中多发，是引起CHF的主要原因之一[4]。目前，曲美他嗪联合美托洛尔治疗冠心病心力衰竭的疗效性与安全性已被大量研究所证实，但由于样本量小，尚需进一步研究。本Meta分析旨在评价曲美他嗪联合美托洛尔治疗冠心病心力衰竭的疗效性与安全性，为临床诊疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的有关曲美他嗪联合美托洛尔治疗冠心病心力衰竭的随机对照试验(RCT)。语种限定为中英文。

1.1.2 研究对象 临床确诊为冠心病心力衰竭的病人，年龄、性别不限，根据纽约心脏病协会(NYHA)心力衰竭分级标准，心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级。

1.1.3 干预措施 所有病人均予强心、利尿、扩血管等常规治疗，对照组予常规治疗或加用美托洛尔，试验组在常规治疗的基础上联用美托洛尔与曲美他嗪。

1.1.4 疗效评定标准 ①显效：NYHA心功能分级改善2级以上；②有效：NYHA心功能分级改善1级以上；③无效：NYHA心功能分级无改善。

1.2 排除标准 ①合并有心律失常、急性心肌梗死、肝肾功能衰竭；②非RCT，动物实验，综述，回顾性研究；③重复发表以及无法获得全文的文献；④试验组除美托洛尔和曲美他嗪外，还接受了对照组未应用的其他治疗。

1.3 检索策略及文献提取 计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库、PubMed、Cochrane Library，同时在参考文献中追踪相关文献。检索年限为2008年1月—2018年1月。由两名研究者独立交叉行提取数据与评价文献质量的工作，意见不统一时，由研究组讨论决定。中文检索式：

#1 “冠心病心力衰竭”

#2 “曲美他嗪”

#3 “美托洛尔”

#4 “随机对照试验”或“对照”或“随机”或“试验”

#5 #1和 #2和 #3和 #4

英文检索式：

#1 “Coronary Heart Disease”OR“Coronary Disease ”OR“Heart Disease Coronary”

#2 “Hearth Failure”OR“Cardiac Failure”OR“Congestive Heart Failure”OR“Right-Sided Heart Failure”OR“Left-Sided Heart Failure”

#3 “Trimetazidine”

#4 “Metoprolol”

#5 “randomized controled trials”OR“random”OR“control”OR“trial”

#6 #1 and #2 and #3 and #4 and #5

1.4 质量评价 根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评价标准，主要依据以下几个方面对纳入的文献行质量评价。①选择偏倚：随机序列的产生；②选择偏倚：分配隐藏；③实施偏倚：对受试者和实施者是否施行盲法；④测量偏倚：对结果评价人员是否设盲；⑤随访偏倚：结果数据的完整性；⑥报告偏倚：选择性结果报告；⑦其他偏倚。按照“低偏倚风险” “偏倚风险未知”和“高度偏倚风险”表示各项评价结果，以偏倚风险比例图及偏倚风险汇总图呈现。

1.5 结局指标 ①临床疗效；②左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)；③血浆B型钠尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)；④6 min步行距离(6-minute walking distance，6MWD)；⑤不良反应(adverse reactions，ADRs)。

1.6 统计学处理 运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件对纳入的文献进行Meta分析。连续型变量选择均方差(MD)作为其效应指标，观察指标测量单位不同时，应换作标准化均方差(SMD)；二分类变量采用相对危险度(RR)作为其效应指标；各效应量均以95%的可信区间(CI)表示。I2<50%时，表示各研究不具有异质性，采用固定效应模型；I2≥50%时，表明各项研究之间存在异质性，采用随机效应模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献提取结果 按照检索策略，计算机检索，初步获得487篇文献，最终纳入12篇RCT[4-15]，均为中文文献。文献选取详细流程见图1，纳入的12项研究的一般情况见表1。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果 根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评价标准，纳入的12篇文献中，3篇文献采用了随机数字表法，1篇文献采用随机抽样，其余文献均提及随机，但未描述具体随机方法。12篇文献对分配隐藏未清楚描述，是否实施盲法未提及。全部文献数据报道完整以及未报道失访、退出情况。所有文献均对基本资料进行一致性分析。纳入的各项研究偏倚风险详细信息见图2、图3。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本情况

注：A为临床疗效；B为LVEF；C为BNP；D为6MWD；E为ADRs

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险汇总图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 所纳入的12项[4-15]研究均提及了总有效率，涉及1 271例病人，各项研究为同质(P=0.84，I2=0%)，故应用固定效应模型。结果显示：试验组临床疗效优于对照组[RR=1.16，95%CI(1.12，1.21)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组总有效率比较的森林图

2.3.2 LVEF 11篇文献[4-5，7-15]报道了LVEF，涉及1 211例病人。各项研究异质性检验为非同质(P=0.000 4，I2=69%)，采用随机效应模型。结果显示：试验组LVEF水平改善情况优于对照组 [MD=6.14，95%CI(5.41，6.88)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组LVEF比较的森林图

2.3.3 BNP 5篇文献[4，6，10-11，14]报道了BNP，涉及515例病人。异质性检验为非同质(P<0.000 1，I2=86%)，故应用SMD合并效应量，采用随机效应模型，结果显示：试验组BNP改善情况优于对照组[SMD=-3.10，95%CI(-3.80，-2.41)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 两组BNP比较的森林图

2.3.4 6MWD 共有5篇文献[5，7，9，13，15]报道了6MWD，涉及542例病人。各项研究为同质(P=0.57，I2=0%)，故应用固定效应模型。结果显示：试验组6MWD优于对照组[SMD=0.74，95%CI(0.57，0.92)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组6MWD比较的森林图

2.3.5 ADRs 3篇文献[8，10，12]报道了ADRs，涉及374例病人。异质性检验为非同质(P=0.13，I2=50%)，采用随机效应模型。结果显示：曲美他嗪联合美托洛尔治疗冠心病心力衰竭并不会增加不良反应的发生率[RR=0.61，95%CI(0.22，1.67)，P=0.34]。详见图8。

图8 两组ADRs发生率比较的森林图

2.4 发表偏倚及敏感性分析

2.4.1 发表偏倚 总有效率与LVEF的倒漏斗图显示趋势不对称，表明纳入的研究存在发表偏倚，造成这种情况的原因可能为样本量小，阳性结果易于发表从而使阴性结果难以纳入。详见图9、图10。因提及BNP、6MWD、ADRs的文献少于10篇，研究数量太少，检验效能不足，故未对其进行绘制倒漏斗图以评价发表偏倚。

图9 总有效率发表偏倚倒漏斗图

图10 LVEF发表偏倚倒漏斗图

2.4.2 敏感性分析 对总有效率、LVEF、BNP、6MWD、ADRs采用不同的统计方式和效应模型行敏感性分析，均未从实质上改变Meta分析结果，提示本研究结果可靠，敏感性分析的详细情况见表2。

表2 敏感性分析具体情况

3 讨 论

近年来，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂及醛固酮拮抗剂的广泛应用，使冠心病心力衰竭病人的临床症状得到显著改善[16]。曲美他嗪具有抗缺血、保护心肌细胞的作用[17]，其通过减少脂肪β氧化，抑制游离脂肪酸的代谢，增强心肌葡萄糖氧化，从而起到保护心肌细胞在缺血缺氧环境下的能量代谢，保护心肌细胞、增强心肌收缩功能的作用，使得心肌细胞增强对超负荷的抵抗力[18]。有研究表明，在冠心病心力衰竭的常规治疗基础上，联用曲美他嗪和美托洛尔可改善病人的心功能，提高临床疗效[19]。本次研究结果表明，曲美他嗪联合美托洛尔治疗冠心病心力衰竭在临床疗效、LVEF、BNP、6WMD等方面优于常规治疗或单用美托洛尔，且不增加ADRs的发生率，安全性值得肯定。

本Meta分析具有一定的局限性：①仅纳入12篇文献，文献数量偏少及样本量小，在此过程中未能将未发表的阴性结果纳入其中，致使存在发表偏倚。②仅有4篇文献描述了所使用的随机方案，其他均仅提及随机，未对随机方法进一步描述，全部文献未提及是否实施盲法以及是否应用分配隐藏不清楚，可能导致选择偏倚。以上这些因素均可导致某些指标的高度异质性。③由于各项研究所涉及的研究背景、研究地点、研究方法不同，在统一进行Meta分析时，可能产生一些混杂偏倚。因此，为获得准确结论，仍需大样本、多中心、高质量的RCT进一步分析论证。

目前，冠心病心力衰竭的发病率居高不下已成为关注度很高的公共卫生问题，对其发病机制以及有效治疗的研究也在逐年增加。因此，对今后的相关研究方面，提出以下建议：①注意随机方案的选取以及随机分配隐藏的落实，以期降低选择偏倚；②对研究者和受试者施盲，以期降低实施偏倚；③完整报道数据，对退出和失访病例进行详细描述，控制混杂因素，以期降低随访偏倚和报告偏倚，增加报道的可信度。