微乳凝胶在中药经皮给药系统中的应用进展

吴超群，李小芳，郑 宇，周邦华，阳志锐

(1.凯里学院大健康学院，贵州 凯里 556011， 2.成都中医药大学 药学院 中药材标准化教育部重点实验室 四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室—省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 610072)

中药经皮给药系统是指在中医药理论的指导下，将中药饮片或中药复方经适宜的提取、分离、纯化所得的有效成分、有效部位或提取物与适宜的基质制成的通过皮肤敷贴给药，使药物透过皮肤、毛细血管进入血循环，进而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统。微乳凝胶(Microemulsion-based Gels，MBGs)是一种新型的经皮给药制剂，可增加药物的生物利用度，提高稳定性，延长作用时间，使血药浓度更稳定，且其制备简单，在药剂学领域受到了极大重视，具有广泛的应用前景。

1 MBGs的概述

微乳凝胶( Microemulsion-based Gels，MBGs) 是一种新型的透皮给药系统，MBGs在微乳体系的基础上进一步制备的分子凝胶剂，将载药微乳液加入到凝胶基质(高分子聚合物、嵌段聚合物以及纤维素衍生物)中以形成透明、均质、稳定的凝胶网络结构，微乳液分散于网络结构中[1]。MBGs一般由载药微乳、凝胶基质以及其他附加剂。常用的附加剂有保湿剂、抗氧剂、pH调节剂、促透皮吸收剂、防腐剂。

MBGs将微乳与凝胶剂结合，形成新剂型微乳凝胶，微乳分散于凝胶的三维网状结构中，增加了体系稳定性。MBGs具有着微乳与凝胶的优势，微乳能改善药物的溶出度，降低皮肤的扩散屏障、增加药物的经皮渗透量[2]；MBGs又能克服微乳经皮给药粘附性差，延展性差，持久性差的问题。MBGs具有着生物相容性和稳定性好，制备简单、方便清洗等优势，可作为难溶于水、易挥发的药物经皮给药的新载体。

2 MBGs的制备工艺研究

MBGs的制备工艺分为两个部分，一是微乳的制备，二是凝胶骨架的成型。微乳制备过程中的关键是选择合适的制备处方(油相、水相、表面活性剂)。

2.1 微乳的制备研究

微乳的制备主要有三种方法：相变温度法、HLB值法、盐度扫描法。其中最常用的是HLB值法[3]。在微乳的制备中，表面活性剂的选择通常是根据微乳的类型进行选择，如表面活性剂的HLB值为4～7时，形成的微乳是W/O型；HLB值为8～18时，形成的微乳是O/W型。其次选择合适的助表面活性剂以降低表面张力，调节表面活性剂的HLB值。最后绘制伪三元相图，确定微乳处方的最佳比例。李蕊[4]等通过考察了翻白草总黄酮在不同油相、表面活性剂、助表面活性剂中的溶解度，选择了肉豆蔻酸异丙酯 (IPM)作为油相，RH40作为表面活性剂，PEG400作为助表面活性剂；通过伪三元相图的绘制，确定最有处方为IPM-RH40-PEG400(2∶2∶1)；通过药载比的优化，确定了翻白菜总黄酮的最大药载比为8%。

2.2 MBGs的制备

MBGs的制备方法主要有三种：①将凝胶基质加入已制备的微乳液中，充分溶胀且搅拌均匀；②将凝胶基质加入水，充分溶胀，与已制备的微乳液混合，搅拌均匀；③将凝胶基质加入微乳液的水相充分溶胀，再按微乳制备方法制备MBGs[5]。姜丰[6]等采用伪三元相图优化香茅醇微乳处方，采用单因素试验与正交试验优化香茅醇-MBGs的处方工艺，体外抗菌试验显示其对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌均具有杀伤作用，且起效快。

2.3 MBGs的经皮释放机制

经皮吸收主要包括释放、渗透以及吸收入血液循环三个阶段。其中，药物的释放是经皮吸收的关键阶段。MBGs结合了微乳和凝胶剂的优势，相比普通的乳剂或凝胶剂，MBGs经皮给药后药物的渗透速率与累计释药量显著增加。药物在MBGs中的释放分为两个部分，第一个部分是溶解在凝胶基质中的药物释放，第二个部分是溶解在微乳中的药物先从内相扩散到外相，再从凝胶的三维网络结构中渗透出，透过角质层进入皮肤[7]。MBGs中药物的经皮释放行为多数情况符合零级动力学方程。何爱萍[8]等采用Franz扩散池装置，以半透膜与离体小鼠皮肤为体外模型考察活血止痛-MBGs的体外释放和经皮吸收特性，研究表明活血止痛-MBGs的体外释放符合Higuchi方程,经皮渗透行为符合零级动力学方程。

2.4 MBGs的质量控制

MBGs是一种新型的凝胶制剂，其质量标准评价可按2015版《中国药典》第四部通则0114凝胶剂项下相关规定进行，主要项目包括了外观性状、pH检查、黏度检查、含量均一性等。此外，微乳粒径的大小影响了微乳凝胶系统中药物透皮吸收速率，微乳粒径越小，药物的透皮吸收越好[9]。通常采用马尔文激光粒度、透射电镜(TEM)、差式扫描(DSC)、X-射线衍射法考察微乳与MBGs粒径分布、粒子形态、以及制备过程中药物晶型的变化。雪上一枝蒿总生物碱-MBGs的形态学试验显示黄原胶为凝胶基质，微乳能在凝胶中完整存在，其形态结构未受影响[10]。载药微乳凝胶的体外释放量以及稳态释放速率是MBGs的质量评价重点，主要采用的测定方法是扩散池和透析法。

2.5 MBGs在中药经皮给药系统中的应用实例

凝胶剂作为MBGs的主要载体技术，目前已有苦参凝胶、复方土荆皮凝胶、肿痛凝胶等21个中药凝胶制剂被国家食品药品监督管理局批准上市[11]，但凝胶剂载药量小，且对药物的药理作用及分子量要求严格，存在局限性。将微乳技术与凝胶剂相结合制备MBGs，借助微乳技术，改善凝胶剂中药物的性质，促进药物经皮吸收，为中药经皮给药系统提供了新选择。但目前MBGs经皮给药系统的研究仍处于初级阶段，表1中列举了部分中药有效成分或部位-MBGs的研究应用实例。

表1 中药有效成分或有效部位-MBGs研究应用实例

3 结语

中药的成分复杂多样，单体成分尚不能完全代表其有效物质，且中药制剂通常是由多种成分共同发挥治疗作用。因此与中医药理论相结合，构建具有中医药特色的MBGs经皮给药系统。表面活性剂和助表面活性剂具有一定的毒性和刺激性，微乳作为MBGs的药物载体，表面活性剂引起的安全问题值得关注。建立中药MBGs质量安全性的评价体系，多方面对中药MBGs进行质量控制，以期为其临床研究提供依据。