从血瘀“血变”辨析血液病血小板减少并发血栓栓塞❋

朱欣佚，张文曦，孔祥图，代兴斌，于 慧

(1.东南大学附属中大医院，南京 210009； 2.南京中医药大学附属医院，南京 210029)

血栓栓塞是血液病患者常见的并发症，血液病患者在血小板减少甚至严重低下时仍易并发血栓栓塞。本文收集了近10年来江苏省中医院血液科住院的此类病例27例，并从中医血瘀“血变”理论进行辨析论治。

1 资料与方法

1.1 资料

筛选2008年4月至2017年7月确诊为血液病、在病程中发生血栓栓塞且血小板数低于正常值的患者，剔除继往有血栓病史以及在确诊血液病前发生血栓的病例，每例均有完整的临床资料及随访资料，同一患者多次住院计为1例。

1.2 诊断依据

1.2.1 血液病诊断 所有病例均经骨髓形态学、流式细胞仪免疫分析及染色体、融合基因明确诊断，按张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》第三版确诊[1]。

1.2.2 血栓性疾病诊断 所有病例均分别经临床症状、相关血管B超、头颅CT或MRI、胸部CTA以及理化检查确诊，并符合相关血栓疾病诊断标准。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、脑梗塞(cerebral infarction，CI)、肺梗塞(pulmonary embolism，PE)、深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)分别参照相关各疾病诊断标准。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。

2 结果

2.1 患者基线特征

表1显示，共筛选病例27例，其中男性13例，女性14例，男女比0.93∶1，年龄27～87岁，平均年龄(67.4±9.8)岁，其中<50岁2例占7.41%，≥50岁25例占92.59%。恶性血液病22例，其中急性白血病 6例，淋巴浆细胞肿瘤 14例，骨髓增生异常综合征(MDS)1例，慢性骨髓增殖性肿瘤(MPD)1例，非恶性血液病5例，其中再生障碍性贫血(AA)1例，免疫性血小板减少症(ITP)3例，溶血性贫血(HA)1例。既往有高血压病、冠心病、糖尿病史者20例(74.07%)，有深静脉置管18例(66.67%)，有化疗史19例(70.37%)，有输血史27例(100%)，使用糖皮质激素18例 (66.67%)。

表1 血小板减少合并血栓患者基线特征比较

2.2 血小板减少程度分布

表2显示，血小板数<100×109/L为血小板减少。27例患者中，血小板数轻度减少9例(33.3%)，中度减少7例(25.93%)，重度减少11例(40.74%)，其中2例血小数分别仅为2.8×109/L的患者，并发急性心梗和急性脑梗死。

2.3 血栓栓塞的类型

并发动脉血栓10例(37.04%)，其中急性心梗(AMI)3例，脑梗塞(CI)7例。并发静脉血栓17例(62.96%)，深静脉血栓(DVT)17例，急性肺栓塞(PE)3例。此3例以急性肺栓塞起病，经血管B超证实，同时发生下肢深静脉血栓(DVT-L)，其中1例同时合并上下肢(右侧腋静脉、右侧下肢腘静脉)深静脉血栓。

2.4 治疗情况

治疗时均给予低分子肝素皮下注射，并以江苏省中医院自制剂“血可舒浸膏”活血化瘀通络。对血小板数低于30×109/L者分次输注辐照单采血小板悬液；置管相关的深静脉血栓患者，给予拔除PICC或CVC置管；下肢静脉血栓中有2例放置静脉滤网；急性肺栓塞及急性心肌梗死患者均在低分子肝素抗凝后3 d后加用华法林抗凝；急性心肌梗死患者另给予口服硝酸甘油和阿托伐他汀口服。

2.5 转归

27例患者经上述治疗后，血栓栓塞情况均得以缓解，并进行了后续血液病治疗。

3 讨论

《灵枢·经脉》云：“脉道以通，血气乃行。”中医血瘀理论源远流长，早在先秦时期的《黄帝内经》已有血脉凝泣、血凝泣、血变、恶血、留血、血下血、脉不通等不同名称论及血瘀，其中《素问·至真要大论篇》：“血变于中……民病厥心痛，呕血、血泄、鼽衄，善悲，时眩仆”，首次以“血变”一词概括了“血瘀伴出血”，描述患者在呕血、鼻衄等出血症状的同时出现厥心痛，与本文血小板减少患者并发急性心梗、急性肺栓塞极为相似。清·唐宗海《血证论》发展了“血变”理论：“盖血初离经，清血也，鲜血也，然既是离经之血，虽清血鲜血，亦是瘀血。”“瘀血流注，亦发肿胀者，乃血变成水之证”(《血证论·肿胀》)，“如发为水肿，是血从水化而变为水，与血变为脓无异”(《血证论·产血》)。

表2 血小板减少程度在并发血栓的血液病中分布[例(%)]

注:血小板数：61～99×109/L轻度减少，31～60×109/L中度减少，0～30×109/L重度减少

1856年Virchow提出血流瘀滞、血管内皮损伤及血液凝固异常是血栓形成的三要素，开创现代医学的血栓理论，其中血小板扮演了重要角色。既往多认为血小板增高易致血栓，而血小板数量减少则多见出血。但本统计显示，血液病患者即使在血小板减少状态下仍易并发血栓栓塞，与患者自身因素、血液病的特点、治疗相关因素有关。

高龄、心血管基础病、长期卧床等均造成血流瘀滞，增加了血栓形成的危险性。《灵枢·营卫生会》云：“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩。”气为血之帅，气行则血行,气虚运血无力致气虚血瘀,气机凝滞则气滞血瘀。故《灵枢·刺节真邪论》曰：“宗气不下，脉中之血，凝而留止。”清·王清任《医林改错·论小儿抽风不是风》云：“元气既虚，必不能达于血管；血管无气，必停留而瘀。”

各型白血病细胞变形性差、胞体大，易出现白细胞瘀滞综合征[2]；MPD患者JAK2V617F、CALR、MPL基因突变[3]；多发性骨髓瘤产生大量M蛋白、获得性活化蛋白C(PC)的抵抗和PS水平降低等[4]，都增加了血栓形成的危险性。

血液病患者因治疗需要多有深静脉置管，治疗过程中常使用糖皮质激素、化疗及输血，置管导致血管内皮损伤、血流缓慢并易致组织因子释放而启动外源性凝血通路，使血液呈高凝状态[5]。糖皮质激素既能直接造成血管内皮损伤，又可导致内皮细胞脱落启动内皮促凝机制，同时降低抗凝物质如PC和PS水平，增加PAI-l水平，且大量糖皮质激素增加了血液黏稠度[6]；在清除免疫复合物同时激活补体，产生前列腺素E2、血栓素B4和白三烯等生物活性物质[7]，均促进了血栓的形成。化疗药物对血管内皮有不同程度损伤，化疗后骨髓抑制全血细胞减少又增加了输血几率。输血可激发异体血小板聚集在受损的血管内皮上，促动凝血反应[8]，且输血时常规使用糖皮质激素以预防输血反应，增加血栓形成的风险。

《血证论》云：“故凡血证总以去瘀为要。”目前临床用于预防和治疗血栓的西药主要有抗凝血药物、溶血栓药物和抗血小板聚集药物[9]。对于动脉血栓多使用抗血小板药，如阿司匹林、氯吡格雷等治疗，静脉血栓形成则多使用抗凝血药如华法林、肝素等。中医药对于血瘀的治疗积累了丰富的经验，在改善血瘀状态方面具有显著优势。

早在西汉时期的《神农本草经》就记载活血化瘀药物，如丹参、丹皮、牛膝、赤芍、桃仁、蒲黄等41种。张仲景《伤寒论》中，记载的有关瘀血病证治方剂20多首，并较多地采用水蛭、虻虫、虫、蛴螬等虫类药以破血逐瘀。朱丹溪提出血郁之证，并用桃仁、红花、川芎等治之。唐宗海《血证论》提出止血、消瘀、宁血、补血治血四法，对瘀血轻症以当归、川芎、虎杖、赤芍、红花等调畅血行，瘀血重证以桃仁、水蛭、地龙、大黄等攻逐瘀血。王清任《医林改错》创22首化瘀方，提出补气活血、逐瘀活血两大治法，遣方用药多以川芎、当归、桃仁、红花、赤芍为基础药物，其中通窍活血汤、血府逐瘀汤、膈下逐瘀汤、少腹逐瘀汤、身痛逐瘀汤五大逐瘀汤更为后世所广泛应用[10]。陈可冀院士更是将活血化瘀药物分为和血类(当归、牡丹皮、丹参、生地黄、赤芍药和鸡血藤)、活血类(川芎、蒲黄、红花、刘寄奴、五灵脂、郁金、三七、穿山甲、姜黄、益母草、泽兰、苏木、海风藤、一枝蒿、牛膝、马鞭草、延胡索、鬼箭羽、紫葳和王不留行)、破血类(大黄、水蛭、虻虫、蛴螬、自然铜、三棱、莪术、乳香、没药、血竭和桃仁)药物[11]。

出血和血栓形成是相互矛盾的，血液病患者在血小板减少并发血栓栓塞时，首先需考虑血液病本病的状态、血小板数目以及凝血功能情况，并按血栓的具体种类、危险度分层选择治疗方案。因患者血小板数低下，故一般不使用阿司匹林等抗血小板聚集药物。在输注血小板悬液以临时提高血小板改善出血的同时，如凝血功能异常则需输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀以改善凝血；凝血功能正常时使用低分子肝素抗凝[12]，同时配合江苏省中医院“血可舒浸膏”口服。

“血可舒浸膏”是依据血瘀理论，结合现代药理学研究，以红花、丹参、地龙、僵蚕组方制成的浸膏，功专活血化瘀、通络散结，经长期临床实践疗效显著。现代药理研究表明，红花具有扩张外周血管、抗血小板聚集的作用。红花总黄色素通过抑制血小板活化因子(PAF)，阻断血小板释放TXA2、β-血小板球蛋白(β-TG)、5-HT等物质，抑制血小板聚集，改善血小板的功能，降低血浆纤溶酶原激活物抑制因子的活性[13-14]；丹参“少用能活血，多用可化瘀”，丹参素通过ADP途径[15],降低β-TG、血小板第Ⅳ因子(PF4)[16],抑制红细胞、血小板聚集，降低血液黏度和浓度；地龙通过抑制ADP、PAF、花生四烯酸(AA)抑制血小板聚集，提高红细胞的稳定型和变形能力，改善微循环；僵蚕能抑制凝血酶诱导的内皮细胞释放，增加毛细血管开放数量及增大微血管直径，对凝血系统两条途径的凝血酶具有明显的抑制作用，并能活化纤溶系统，抑制血栓形成[17-18]。

中医血瘀理论博大精深，辨证与西医辨病相结合论治血栓，充分发挥现代中医药的优势，并在临床中不断实践发展,取得了良好的效果。