1173例淋巴瘤患者死亡原因调查*

韩森 刘卫平 季新强 方健 刘江美 殷鹏 王黎君 周脉耕 朱军

淋巴瘤为一种相对少见的恶性肿瘤。最新发布的2015年中国恶性肿瘤流行情况分析指出，中国淋巴瘤的死亡率位居所有恶性肿瘤的第10位，死亡率为3.62/10万［1］。近年来，中国淋巴瘤患者的死亡率呈上升趋势，平均每年增加约为4.5%［2］。针对淋巴瘤患者的死亡原因，国外有部分研究报道［3-4］，但目前国内暂未开展大规模的研究。因此，本研究通过对单中心1 173例淋巴瘤患者的死亡原因调查进行分析，了解中国淋巴瘤患者的死因情况，为下一步开展淋巴瘤的死亡原因研究提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集北京大学肿瘤医院1995年1月至2017年12月收治的所有淋巴瘤患者，筛选出其中已经发生死亡并且死亡原因已知的患者作为研究对象。入组标准：1）经过病理学确诊的淋巴瘤患者；2）不论是否接受过放化疗或靶向治疗等抗肿瘤治疗措施，已明确患者死亡；3）死亡时间明确且死亡原因已知。上述3条标准须同时满足。排除标准：1）临床诊断疑似淋巴瘤，但尚未得到病理学确诊的患者；2）淋巴结转移癌，即淋巴结仅为其他原发恶性肿瘤的转移部位；3）临床病历资料严重缺失；4）生存状态未知；5）死亡原因不详。上述5条标准中满足任意1条，即被排除在本研究范围之外。

1.2 方法

1.2.1 初步筛选 通过北京大学肿瘤医院的电子病历系统，调取1995年1月至2017年12月期间淋巴瘤科诊治的所有淋巴瘤患者名单。采集患者的个人身份信息，包括姓名、性别、年龄、身份证号、联系方式、户籍地址和家庭住址等，建立数据库。

1.2.2 二次筛选 从上述淋巴瘤患者的数据库中，筛选出其中已经发生死亡并且死亡原因已知的患者。方法是通过与中国疾病预防控制中心（CDC）慢性非传染性疾病预防控制中心合作，借助全国死因监测系统调取全国范围内的死亡原因数据库，将淋巴瘤患者数据库与死亡原因数据库的信息进行匹配，筛选出符合入组标准患者名单。同时，死亡原因数据库提供与患者死亡相关的信息，包括明确的死亡日期、死因链和根本死因判定。

1.2.3 研究对象的最终确定 对于匹配后的患者名单进行数据整理和质量控制，删除信息重复和信息不全者，确定为最终的研究对象。

1.2.4 对于死亡原因的定义 所有导致或促进死亡的疾病、病态情况或损伤以及造成任何这类损伤的事故或暴力的情况。不包括症状、体征和临终方式，如心力衰竭或呼吸衰竭。对于根本死亡原因的定义：最早发生的一种疾病，该疾病引起其他疾病有因果关系，是一种起主导作用的，带有根本性的疾病或损伤，由于其存在、发生及发展，逐渐形成一连串的病态事件，并最终导致死亡。

致死的主要疾病诊断死因链形式：（a）：直接死亡原因；（b）：引起（a）的疾病或情况；（c）：引起（b）的疾病或情况；（d）：引起（c）的疾病或情况。

1.2.5 临床资料收集 收集入选患者的临床资料，包括患者的基本信息、确诊淋巴瘤的时间、肿瘤病理诊断及分期。所有淋巴瘤的病理类型分为两大类，即霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）包括［5］：1）心功能不全/心力衰竭；2）高血压；3）冠心病；4）心律失常；5）血栓栓塞性疾病；6）周围血管病和脑卒中；7）肺动脉高压；8）瓣膜病；9）心包疾病及其他。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。统计描述中的年龄和生存时间采用中位数表示，分类变量用计数及百分数表示。生存分析采用Kaplan-Meier法并绘制生存曲线。所有统计检验均为双侧，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

2.1.1 基线资料概况 根据入选排除标准，共筛选出1 173例患者，其中男性742例（63.3%），女性431例（36.7%），年龄范围为8～92岁，中位年龄为56岁。

2.1.2 病理类型 HL 77例（6.6%），NHL 1 095例（93.4%），病理分类不明确1例。

2.1.3 肿瘤分期情况 Ⅰ期60例（5.1%）；Ⅱ期196例（16.7%）；Ⅲ期225例（19.2%）；Ⅳ期672例（57.3%）；分期不详/无法分期20例（1.7%）。

2.2 患者的生存情况

总体人群的生存期为0～253个月，中位生存期为20个月。按照不同类型和分期的淋巴瘤，分别统计患者的总生存期和中位生存期（表1）。

2.3 患者的直接死亡原因

2.3.1 淋巴瘤总体人群的直接死亡原因 1 173例淋巴瘤总体人群的直接死亡原因：死于淋巴瘤疾病本身688例（58.7%），死于各类感染性疾病119例（10.1%），死于CVD 96例（8.2%），死于第二原发肿瘤68例（5.8%），死于其他疾病202例（17.2%）。

2.3.2 HL患者的直接死亡原因 77例HL患者的直接死亡原因：死于HL疾病44例（57.1%），死于肺部感染11例（14.3%），死于第二原发肿瘤7例（9.1%），死于CVD 4例；死于恶病质3例，死于呼吸衰竭3例，死于其他疾病5例。

表1 1 173例淋巴瘤患者的生存情况

2.3.3 NHL患者的直接死亡原因 1 095例NHL患者的直接死亡原因：死于NHL疾病本身644例（58.8%），死于各类感染性疾病105例（9.6%），死于CVD 92例（8.4%），死于第二原发肿瘤60例（5.5%），死于其他疾病194例。

NHL中最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。536例DLBCL患者的死因情况：死于DLBCL疾病本身303例（56.5%），死于各类感染性疾病59例（11.0%），死于CVD 45例（8.4%），死于第二原发肿瘤37例（6.9%），死于其他疾病92例。淋巴瘤患者直接死亡原因排名，见表2。

2.4 淋巴瘤患者的根本死亡原因

2.4.1 淋巴瘤患者根本死亡原因分析 1 173例淋巴瘤患者的根本死亡原因：淋巴瘤疾病本身935例（79.7%），第二原发肿瘤94例（8.0%），CVD 75例（6.4%），死于呼吸系统疾病32例（2.7%），死于其他疾病37例（3.2%）。

77例HL患者的根本死亡原因：HL 59例（76.7%），第二原发肿瘤10例（13.0%），CVD 4例（5.2%）；呼吸系统疾病3例（3.9%），交通意外1例（1.3%）。

1 095例NHL患者的根本死亡原因：NHL疾病本身876例（80.0%），第二原发肿瘤83例（7.6%），CVD 71例（6.5%），呼吸系统疾病29例（2.6%），其他疾病36例（3.3%）。其中536例DLBCL患者的根本死亡原因：DLBCL疾病本身415例（77.4%），第二原发肿瘤46例（8.6%），CVD 40例（7.5%），呼吸系统疾病14例（2.6%），其他疾病21例（3.9%）。

1例分型不明确的淋巴瘤患者根本死亡原因为胰腺癌。淋巴瘤患者根本死亡原因排名见表3。

表3 1 173例淋巴瘤患者的根本死亡原因顺位

2.4.2 淋巴瘤长期生存患者的根本死亡原因 生存期≥5年的217例淋巴瘤患者中，Ⅰ期19例（8.8%），Ⅱ期48例（22.1%），Ⅲ期56例（25.8%），Ⅳ期84例（38.7%），分期不详10例（4.6%）。根本死亡原因分别为淋巴瘤129例（59.4%），第二原发肿瘤38例（17.5%），CVD 35例（16.1%）和其他疾病15例（6.9%）。生存期≥10年的60例淋巴瘤患者中，根本死亡原因分别为淋巴瘤28例（46.7%），第二原发肿瘤17例（28.3%），CVD 7例（11.7%）和其他疾病8例（13.3%）。

2.4.3 淋巴瘤患者的死亡风险分析 随着淋巴瘤患者生存期的延长，尤其是生存期≥5年的患者，死于淋巴瘤疾病本身的风险呈逐渐下降趋势，而死于第二原发肿瘤和CVD所占的比例则显著升高（图1）。

图1 1 173例淋巴瘤患者的累积死亡率

3 讨论

淋巴瘤为一组起源于淋巴结或淋巴组织中淋巴细胞的恶性肿瘤。随着淋巴瘤诊治规范化和治疗方法的增加，患者生存时间越来越长，许多治疗相关的并发症显现，甚至成为影响患者生存期的重要因素。目前，国内已有研究关注影响恶性肿瘤的非肿瘤性疾病［6］。在部分预后相对较好的肿瘤中，癌症患者的死亡原因倍受关注。最早被关注且研究最多的为乳腺癌患者的死因。如针对乳腺癌患者的长期随访显示，死于乳腺癌疾病本身的患者为50%～76%［7-8］，其中老年患者死于乳腺癌疾病本身的可能性较小，原因是此类患者肿瘤一般侵袭性较低，而其他原因导致的死亡可能较为多见［9］。死亡原因为CVD的情况在乳腺癌患者中获得越来越多的关注。尤其是在具有CVD高危因素的乳腺癌患者中，随着接受具有潜在心脏毒性药物治疗，CVD导致的死亡风险显著增加［10］。而淋巴瘤与乳腺癌患者存在部分共同特点：1）经过综合的规范化治疗，肿瘤预后相对较好，患者生存期较长；2）抗肿瘤治疗中化疗所占比重较大，化疗周期数较多，而化疗中常常使用蒽环类药物，存在潜在的心脏毒性。关于淋巴瘤患者死因的研究，国外有部分研究报道［11］。而国内关于淋巴瘤的死亡原因分析，暂无大规模的研究。

本研究的人群构成情况分析显示，男性多于女性，年龄范围跨度较大（8～92岁），NHL患者所占比例明显高于HL患者（93.4%vs.6.6%）。通常HL在所有淋巴瘤中占比约为10%，而本研究中HL患者所占比例相对较低，原因可能为HL预后较好，患者生存期较长，而本研究中仅纳入死亡的患者，长期生存的HL患者未被统计在内。不仅如此，本研究中的淋巴瘤患者生存期比实际情况略短，因为本研究仅纳入死亡的患者，长期生存的患者数据被排除在外。从疾病分期分析，大部分患者在确诊时即为Ⅳ期（57.3%），此为导致总体人群生存期较短的原因之一。

本研究显示，淋巴瘤患者的直接死亡原因，除淋巴瘤疾病本身外最常见的为各类感染性疾病，约占所有死亡原因的10%，其中以肺部感染和感染中毒性休克为主。考虑患者死于感染的原因：1）淋巴瘤属于淋巴造血系统的疾病，可能伴有骨髓侵犯，白细胞数量和功能下降，因此患者自身免疫力下降，容易发生各类感染；2）淋巴瘤经过常规化疗和放疗，有的接受大剂量化疗，导致严重骨髓抑制，容易继发各类感染，而且一旦出现感染，往往难以治愈；3）淋巴瘤治疗中常用到免疫抑制剂，包括激素和美罗华等，激素可能导致机会性感染的可能性增加，如真菌感染、结核感染等，美罗华则可能激活乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis virus C，HCV）；4）胃肠道的淋巴瘤容易出现肠梗阻、肠穿孔等，导致肠道菌群失调/易位、腹腔感染等，细菌入血容易发生感染中毒性休克；5）某些淋巴瘤的发病机制本身与感染有关，如EBV、HBV、HIV和幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染等。国外有研究报道，自体干细胞移植的淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者，在所有导致死亡的原因中，淋巴瘤/骨髓瘤疾病进展占73.4%，器官功能衰竭占7.8%，各种感染占4.7%［12］。

第二原发肿瘤是导致淋巴瘤患者死亡的重要原因。本研究显示，在淋巴瘤总体人群中，第二原发肿瘤占直接死亡原因的5.8%，占根本死亡原因的8.0%。尤其在HL患者中，第二原发肿瘤导致的死亡高达13.0%。说明第二原发肿瘤可能是导致淋巴瘤患者死亡的第二主要原因。国外研究也显示，淋巴瘤以外最常见的死亡原因为第二原发肿瘤，CVD、肺病和感染性疾病［13］。Aleman等［14］研究显示，与普通正常人群相比，年龄＜21岁的HL患者第二原发肿瘤的相对死亡风险高达14.8倍，但随着儿童淋巴瘤患者的长大，年龄增长会使第二原发肿瘤的死亡风险逐渐下降。另外，与仅接受HL一线化疗的患者相比，接受过挽救性化疗的患者死于第二原发肿瘤的风险会增加。NHL为一组异质性较大的疾病，其中DLBCL占比最多。Avilés等［15］研究发现，DLBCL患者死于第二原发肿瘤的概率为普通人群的9.6倍。发生第二原发肿瘤的高危因素为烷化剂的使用和放疗。一项针对老年初治DLBCL患者的临床试验（LNH-985 Trial）随访5年时，3.5%患者死于第二原发肿瘤。随访超过10年时，DLBCL的主要死亡原因非淋巴瘤，而是第二原发肿瘤（尤其是肺癌）和CVD［16］。因此，不管是HL还是NHL，在部分生存期较长的患者中，第二原发肿瘤很可能是导致患者死亡的主要原因。

CVD为导致淋巴瘤患者死亡的重要原因之一。本研究显示，总体人群中CVD占直接死亡原因的8.2%，占根本死亡原因的6.4%。Aleman等［14］研究显示，与普通正常人群相比，年龄＜21岁的HL患者CVD的相对死亡风险高达13.6倍。但随着儿童淋巴瘤患者的长大，年龄增加会使CVD的死亡风险逐渐下降。Avilés等［15］研究发现，DLBCL患者死于CVD的概率为普通人群的26.4倍，发生心脏毒性的高危因素为蒽环类药物的使用和放疗。临床试验（LNH-985 Trial）中的399例患者接受CHOP方案或R-CHOP方案化疗，在随访5年时11例（2.8%）患者死于CVD（其中6例心血管意外、3例心肌梗死和2例充血性心力衰竭）［16］。

从淋巴瘤患者的累积死亡率与时间的关系曲线看，淋巴瘤患者生存5～10年以后第二原发肿瘤和CVD的死亡风险呈迅速上升趋势。有研究显示，HL患者随着生存时间的延长，CVD的发病和死亡风险会显著增加［17-18］。随着人口及淋巴瘤患者人群的老龄化，CVD问题会备受关注。

本研究的局限性包括：1）虽然淋巴瘤患者病例数较多，但均来自单中心，因此可能存在患者群的地域差异，不能反映淋巴瘤人群特征的全貌；2）患者信息来自国家CDC的死因监测系统，但该系统存在遗漏问题，即实际发生死亡患者登记不全、未被统计在内的情况，所以本研究中匹配成功的例数少于实际发生死亡的例数；3）针对死亡原因的登记来于全国各地不同级别的医院甚至非医疗机构，尽管死亡原因的判断标准为一致的，但在实际工作中受到的条件限制较多，死亡诊断主观性较强，虽然后期经过国家CDC工作人员的校正，仍然无法达到完全准确。

综上所述，原发疾病仍是淋巴瘤患者死亡的主要原因。第二原发肿瘤和CVD是除淋巴瘤以外患者的主要死亡原因，并且随着生存期延长，由第二原发肿瘤和CVD导致的死亡风险会更为显著。分析淋巴瘤患者人群的死亡原因，有利于今后在临床工作中采取相应的预防和治疗措施，从而进一步改善淋巴瘤患者的预后。