声辐射力脉冲成像技术与血清学模型诊断肝纤维化分期的比较研究

张 伟 朱先存 左鲁生 汪 明 欧广超 张兆昕

慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度是临床工作的重要依据，正确及时地诊断肝纤维化程度具有重要的临床意义。声辐射力脉冲成像技术(acoustic radiation force impulse， ARFI)作为一种较为先进的弹性成像技术，能够定量地反映感兴趣区(region of interest， ROI)内弹性程度或硬度，因而可以用于无创评价肝纤维化程度。本文通过对273例慢性乙型肝炎患者ARFI检查，对比分析肝右前叶、肝左叶、脾VTQ值与血清学诊断模型(APRI指数、FIB-4指数[1])评价肝纤维化程度的诊断效能。

方 法

1.临床资料

选择2017年2月至2018年1月就诊的慢性乙型肝炎患者273例，其中男168例，女105例，年龄17～70岁，平均年龄(43.8±10.4)岁。排除标准：其他类型病毒性肝炎、自身免疫系统疾病、HIV病毒感染，合并恶性肿瘤、脂肪性肝病、酒精性肝病，以及其他原因导致的慢性肝病等。慢性乙型肝炎(CHB)诊断标准依据《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版 )》[2]。

2.ARFI检查方法

使用西门子S2000超声成像系统对患者肝脏肝右前叶、肝左叶及脾脏进行ARFI检查(4C1探头，1.5～4.0MHz)。ARFI检查前首先对患者行常规腹部超声检查，重点观察患者肝脏、脾声像图表现。ARFI检查时选择ARFI成像系统中的声触诊组织量化模式(virtual tough tissues quantification，VTQ)，检查患者肝右前叶时，患者取左侧卧位，手臂抬高，将感兴趣区置于患者肝右前叶距离体表3～7cm[3]，避开管道组织，当取得清晰肝脏图像时嘱患者屏气，按下“update”按键取得感兴趣区VTQ值。检查肝左叶时患者取平卧位，检查脾时患者取右侧卧位，步骤均同上。ARFI检查结果以剪切波速度(m/s)表示，以测量成功10次，测量成功率＞60%，且四分位间距与测量值中位数比值＜30%数据筛选为有效数据[4]。计算有效数据的平均数，作为受试者相应部位VTQ值(图1)。

在超声引导下行肝组织病理活检，病理诊断标准采用METAVIR评分[5]，将肝炎活动度等级分为A0～A3 级，纤维化程度分为F0～F4期。肝纤维化分期标准为：F0期无纤维化；F1期汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成；F2期汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成；F3期多数纤维间隔形成，但无肝硬化结节；F4期肝硬化；其中F≥2为显著肝纤维化，F≥3为严重肝纤维化，F4肝硬化。

3. 统计学分析

采用 SPSS 20.0 和 Medcalc 15.2.2 软件进行统计分析。所有计量资料采用均值±标准差表示，不同病理分期组间比较采用单因素方差分析，各检查方法所得结果与病理分期之间的关系以及各检查方法所得结果之间的关系采用Spearman相关系数分析。绘制肝右前叶VTQ值、肝左叶VTQ值、脾VTQ值、APRI指数及FIB-4指数诊断显著肝纤维化(F≥2)、严重肝纤维化(F≥3)及肝硬化(F4)受试者工作特征 曲 线 (receiver operating charactersitc curve，ROC)，并计算ROC曲线下面积(area under the receiver operating charactersitc curve， AUROC)、截值点、敏感性、特异度，各诊断方法诊断效能的差异性比较采用Delong非参数法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1. 病理及血清学分析结果

肝组织穿刺活检病理结果显示273例患者中F0期患者10例，F1期患者20例，F2期患者36例，F3期患者76例，F4期患者131例。

表1 不同程度肝纤维化患者无创检查结果

表2 肝右前叶VTQ值、肝左叶VTQ值、脾VTQ值、APRI指数及FIB-4指数诊断不同肝纤维化程度ROC曲线分析

图1 男性 39岁 病理诊断为慢性乙型肝炎(F2)。A. 患者肝右前叶VTQ=1.45m/s ；B. 患者肝左叶VTQ=1.30m/s ；C.患者脾 VTQ=2.31m/s。

图2 各检查方法诊断不同程度肝纤维化的ROC曲线对比。A.诊断显著肝纤维化(F≥2)；B.诊断严重肝纤维化(F≥3)；C.诊断肝硬化(F4)。

2. 各诊断方法与肝纤维化程度的相关性分析

肝右前叶VTQ值、肝左叶VTQ值、脾VTQ值、APRI指数以及FIB-4指数与肝组织病理结果均 呈 正 性 相 关 (r=0.74、0.45、0.45、0.34、0.39，P＜0.0001)；肝右前叶VTQ值、肝左叶VTQ值、脾VTQ值、APRI指数以及FIB-4指数两两之间均成正性相关 (P＜0.0001)。

3. ARFI检查结果

经单因素方差分析发现，F0期与F1期肝右前叶VTQ值比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，其余各组之间肝右前叶VTQ值比较，差异均有统计学意义(P＜0.05) (表 1)。

4. 各检查方法评价不同程度肝纤维化诊断价值对比

肝右前叶VTQ值诊断显著肝纤维化(F≥2)、严重肝纤维化(F≥3)及肝硬化(F4)均优于肝左叶VTQ值、脾VTQ值、APRI指数、FIB-4指数(P＜0.0001)；肝左叶VTQ值、脾VTQ值诊断肝硬化 (F4)优于 APRI指数(P＜0.05)(图 2，表 2)。

讨 论

慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度是临床治疗的重要依据，国外研究认为严重肝纤维化(F≥3)患者接受抗病毒治疗可以改善肝功能、减轻肝纤维化程度[6]，而我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》则认为当患者存在显著肝纤维化(F≥2)时应接受抗病毒治疗[2]，这就要求准确检出患者肝纤维化程度从而实施具体治疗。

肝组织病理活检是诊断慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的金标准，但穿刺活检是有创检查，部分失代偿期肝硬化患者常出现的并发症腹水是穿刺活检的禁忌证，无法进行穿刺活检。有报道认为严重肝纤维化的患者行穿刺活检可能并发严重出血，同时血小板数量＜60×109/L时，出血概率也明显增高[7-8]。目前所采用的超声或CT引导下细针穿刺活检术虽然明显减少了并发症的出现，但抽样误差的存在使其不利于对患者治疗效果的观察[9]。

近年来，多种无创诊断肝纤维化的新技术迅速发展，主要有弹性成像技术和血清学诊断模型。弹性成像技术中其中发展时间最长、使用最为广泛的是以瞬时弹性成像技术(transient elastography， TE)为基础的FibroScan检测[10]。ARFI技术与TE技术相比较，两者评价肝纤维化程度诊断价值相当，但ARFI技术与TE技术需要单独的设备不同，ARFI技术仅作为一套程序，无需专门的机器与探头，能够与传统的超声检查同时进行，具有更加便利的特点[11-12]。另有报道认为当患者存在腹水时，TE技术受影响较大，无法进行检查[13]。

血清学诊断模型主要有APRI指数和FIB-4指数，优点是检测简便，仅需对患者血清进行分析。但APRI指数、FIB-4指数作为血清学诊断肝纤维化程度模型自提出以来其诊断价值一直备受争论，现普遍认为APRI指数、FIB-4指数诊断肝纤维化程度具有一定的诊断价值，但诊断价值不高[14]。本实验结果显示APRI指数、FIB-4指数诊断显著肝纤维化(F≥2)、严重肝纤维化(F≥3)及肝硬化(F4)均具有一定的诊断价值，但诊断价值均明显于肝右前叶VTQ值，并且诊断肝硬化(F4)时，APRI指数诊断价值低于肝左叶VTQ值与脾VTQ值，这与报道相一致。

本实验中肝右前叶VTQ值、肝左叶VTQ值、脾VTQ值、APRI指数、FIB-4指数与肝纤维化程度 均 呈 正 相 关 (r=0.74、0.45、0.45、0.34、0.39，P＜0.0001)，表明当肝纤维化程度加重或减轻时，各检测结果都会随之增高或减低。Wu等人[15]利用ARFI技术这一特点对71例接受恩替卡韦治疗的慢性乙型肝炎患者持续进行ARFI检查，发现患者平均VTQ值逐渐降低，104周治疗后97.2%的患者VTQ值降低，展现了ARFI技术定量显示肝组织纤维化程度在评价患者治疗效果中的具体应用。实验结果显示肝右前叶、肝左叶及脾VTQ值对显著肝纤维化(F≥2)、严重肝纤维化(F≥3)及肝硬化(F4)均具有一定的诊断价值(AUROC≥0.73)，这与国内外报道结论一致[16-17]。肝右前叶VTQ值诊断不同程度肝纤维化 (AUROC=0.98、0.93、0.87)明显高于肝左叶 VTQ 值 (AUROC=0.80、0.75、0.73)及 脾 VTQ值 (AUROC=0.73、0.75、0.74)，且差异均有统计学意义(P＜0.0001)，说明肝右前叶VTQ值诊断肝纤维化程度诊断效能优于肝左叶VTQ值及脾VTQ值，因而ARFI技术应用于慢性乙型患者肝纤维化程度检查时，应首选患者肝右前叶。

目前除了ARFI技术，弹性成像技术还有磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography， MRE)和剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)被广泛研究。国外报道普遍认为MRE、SWE与TE相比诊断效能相当[18-19]，SWE与ARFI技术优点相似，可以与常规超声检查同时进行，操作简便、准确性高，但有报道认为BMI较高患者因腹壁脂肪层较厚可能影响SWE检查结果[20]，目前关于两者进行比较的报道较少，需要进一步研究。而MRE的使用成本较高，并且与指南建议的3～6个月复检超声相比，磁共振并未被视为慢性乙型肝炎患者常规检查项目，并未体现出明显的优势，仅用于肝纤维化程度的诊断难以让患者接受[2]。

综上所述，肝右前叶VTQ值、肝左叶VTQ值、脾VTQ值与血清学诊断模型APRI指数和FIB-4指数评价慢性乙型肝炎患者肝维化程度均有较高的诊断价值，肝右前叶VTQ值的诊断价值明显高于其他方法。