中医药治疗过敏性咳嗽的系统评价和Meta分析*

刘伊莎，李耀辉，康 艳，张 涛，唐秀林

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西省中医医院，陕西 西安 710003)

过敏性咳嗽[1]（Allergic cough，简称AC）是呼吸科门诊中的一种常见病，临床表现为阵发性咳嗽、咽痒，少痰或无痰，多于夜间或晨起发作，常因吸入刺激性气味和冷空气、接触变应原、运动后所诱发，实验室检查多无明确感染征象。过敏性咳嗽有季节性特点，常反复发作、缠绵难愈，不同程度地影响患者的工作、生活及学习。因个体遗传及体质差异、环境污染、气候失常、饮食结构等影响，本病发病率呈逐年上升趋势。若误诊、漏诊或疗效欠佳，部分患者在数月（年）后可能最终发展成典型哮喘[2]。目前，现代医学主要选用抗组胺药、白三烯类受体拮抗剂和经验性对症治疗，但疗效欠佳，复发率高。中医标本兼治，效果明显，具有一定优势。为评价中医汤剂治疗AC的有效性及安全性，本研究系统检索并筛选出治疗组为中药汤剂治疗AC的随机对照试验（RCTs），采用Meta方法对文献资料进行统计分析，为临床诊疗提供循证医学证据及参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：国内外公开发表的随机对照试验（RCTs）。刊发杂志不限，文种限定为中英文，研究分组描述出现“随机”字样；②研究对象：经血清学检查、胸部影像学检查，符合《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》[3]的诊断标准，明确诊断为过敏性咳嗽，并除外合并有严重心肝肾疾病的患者；③干预措施：治疗组使用单纯中草药方剂治疗，对照组采用单纯西药治疗；④结局指标：总有效率，咳嗽症状评分，治疗后血嗜酸粒细胞计数（EOS）。

1.1.2 排除标准 ①非临床随机对照试验：综述、个例报道、各家经验总结、动物实验、会议摘要等；②干预措施不符：未设立对照组，或治疗组采用其他治疗方法，如针灸、推拿、穴位贴敷、雾化疗法等；③数据不全或结局指标不符合纳入要求；④重复发表的文献。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、中国科技期刊全文数据库（VIP）等数据库，检索中/西医治疗过敏性咳嗽的RCTs，检索截止时间为2019年8月，并手动逐条检索相关参考文献。中文检索词：中西医、中药、过敏性咳嗽、变应性咳嗽。英文检索词：traditional Chinese and western medicine，traditional Chinese medicine，allergic cough，atopic cough。以知网为例，具体检索策略为：＃1中西医OR中医OR中药；＃2过敏性咳嗽OR变应性咳嗽；＃3＃1 AND ＃2。

1.3 文献筛选与资料提取 由2位研究者分别将检索所得文献导入NoteFirst软件中，首先删除重复文献；然后阅读标题、摘要，排除明显不相关文献；最后阅读全文，以确定最终纳入的文献。文献筛选完成后需交叉核对，如遇分歧则通过讨论协商解决或由高年资临床工作者决定其最终是否纳入。资料提取采用自制资料提取表（Excel），内容包括：①一般资料：研究题目、第一作者、发表年份、发表期刊等；②研究特征：病例数、病程、治疗组和对照组的具体方法、疗程、治疗有效率、不良反应等；③结局指标等。

1.4 质量评价 由2位研究人员采用Cochrane协作网偏倚风险评价工具[4]进行文献质量评价。内容包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告结果、其他偏倚来源6项条目。每个条目从低风险、高风险和不确定是否存在偏倚这3个等级程度进行评估。

1.5 统计分析 采用Cochrane系统评价软件RevMan 5.3进行Meta分析，二分类变量以RR效应指标，连续性变量以标准均数差（SMD）效应指标，各效应量均给出95%CI。各文献间异质性检验采用卡方检验，P＜0.10且I2＞50%表明各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；P≥0.10且I2≤50%表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。绘制倒漏斗图以评价文献发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索获得607篇文献，NoteFirst软件用于文献管理。其中，中国期刊网114篇、万方数据库290篇、中国科技期刊全文数据库197篇、PubMed 6篇、Cochrane Library 0篇。根据文献纳入与排除标准逐层筛选，最终纳入14篇文献[5-18]，共包括1223例患者，均为中文文献。文献筛选流程，见图1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基线特征表

2.2 纳入研究的基本特征以及偏倚风险评估 纳入的14个随机对照试验研究[5-18]中，共1 223例患者。研究样本量最小为每组25例，最大为每组120例，均详细记录了治疗组与对照组的干预措施、治疗疗程、观察指标，基线可比性均较好，同时与干预措施平行。纳入文献的基本特征，见表1。研究分组均使用正确的随机方法，其中2篇文献[15，18]为就诊顺序随机分组；2 篇文献[10，17]为随机数字表法，2 篇文献[11，13]为随机信封法，1篇文献[6]为平行对照法，余7篇文献[5，7，8，9，12，14，16]均为随机法（具体方法未描述）。以上研究均不清楚分配方案隐藏及盲法，无脱落病例，结果数据均完整，均有选择性报告研究结果，无其他偏倚来源。纳入文献的质量评价，见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 咳嗽总有效率 14篇文献[5-18]均有治疗组与对照组总有效率的比较，经异质性检验差异有统计学意义（P=0.38，I2=7%），表明14项研究异质性小、同质性好，故采用固定效应模型进行Meta分析结果显示：治疗组的总有效率优于对照组，差异具有统计学意义 [RR=1.22，95%CI（1.16，1.29），P＜0.000 01]，提示中医药治疗过敏性咳嗽的总有效率明显高于西药组。见图2。

考虑患者群体年龄段差异，为明确年龄是否会影响总有效率，故按照年龄段分为儿童组（2-14 岁）[8-15，17]、成人组（15～66 岁）[5，18]及儿童+成人组（2～66 岁）[6，7，16]3 组进行亚组分析，结果显示：儿童组[RR=1.15，95%CI（1.08，1.23），P＜0.000 1]，成人组 [RR=1.43，95%CI（1.18，1.74），P=0.000 3]，儿童+成人组[RR=1.28，95%CI（1.17，1.41），P＜0.000 01]，提示不同年龄段的总有效率均优于西药组，亚组分析结果与整体结果相似，说明年龄段差异并不影响整体异质性。见图3。

2.3.2 咳嗽症状积分 7 篇文献[6，9，10，11，13，15，17]涉及咳嗽症状积分，经异质性检验差异有统计学意义（P=0.04，I2=99%），采用随机效应模型进行Meta分析结果显示：中药治疗组260例，西药对照组263例，[总效应 Z=2.01，P＜0.000 01，MD=-2.23，95%CI（-4.41，-0.06）]。结果提示，治疗组在降低咳嗽症状积分方面较对照组更具有优势。见图4。

表2 纳入文献的质量评价表

图2 对照组与试验组患者总有效率比较的森林图

图3 总有效率按年龄段进行亚组分析的Meta分析结果森林图

图4 对照组与试验组患者咳嗽症状积分比较的森林图

2.3.3 治疗后血嗜酸粒细胞计数 2篇文献[7，9]报道了AC患者治疗后的血嗜酸粒细胞计数，异质性检验差异有统计学意义（P=0.10，I2=99%），采用随机效应模型进行Meta分析结果显示：治疗组、对照组各160例，[总效应 Z=1.66，P＜0.000 01，SMD=-3.37，95%CI（-7.34，0.61）]。结果提示，在降低血嗜酸粒细胞计数方面，治疗组疗效较对照组明显。见图5。

图5 对照组与试验组患者治疗后血嗜酸粒细胞计数比较的森林图

2.3.4 敏感性结果分析 通过逐个剔除单个研究并对剔除单个研究后生成新的效应量来评估总效应量的稳定性，进行敏感性分析示：P值始终大于0.05，I2≥0%，结果表明异质性始终存在，考虑为各医师处方用药不同、中药饮片差异、纳入地区人群不同等因素，差异有统计学意义，提示Meta分析结果的稳定性较好，见表3。

表3 治疗组与对照组患者总有效率的敏感性分析结果表

2.4 发表偏倚 通过对治疗过敏性咳嗽的临床总有效率这一结局作漏斗图分析，结果显示，其图形左右欠对称，提示存在偏倚可能性，造成偏倚的原因包括：选择偏倚、报告偏倚、样本量小、方法学质量差等。见图6。

图6 报道总有效率文献发表偏倚的倒漏斗图

2.5 不良反应 纳入的 14 篇文献中，8 篇文献[5，7-10，12，13，16]未明确说明是否有不良反应情况，4 篇文献[11，14，15，17]报告无不良反应出现。2篇文献[6，10]描述出现不良反应，其中文献[6]对照组有7例分别出现恶心、呕吐等不良反应，总不良反应率达到15.6%；文献[10]对照组1例轻度不良反应，未详细描述症状。

3 讨论

关于过敏性咳嗽，虽然历代医家在病名、病因病机、治疗原则及治法用药上尚未达成一致，但从患者长期刺激性咳嗽、少痰或无痰、有诱发因素、无喘鸣和呼吸困难、无感染征象等各项症状表现来看，现代医家多以“风咳、干咳、痉咳、顿咳”为本病命名。经过历代医家不断地研究与探索，不仅丰富了关于本病的病因病机学说，而且拓展了艾灸、推拿、穴位外敷等各种治疗手段。大量临床研究表明，中医药在改善过敏性咳嗽患者的临床症状方面有着突出的疗效，通过调整气血阴阳，增强体质，恢复肺脏的正常宣肺肃降功能，从而提高临床治愈率，减少复发率。近现代大部分中医临床工作者认为，本病主要病机乃肺脾肾三脏亏虚为本，风、痰、燥、瘀为标[19]，倾向于按照疾病演变状态分期论治，将本病分为急性期、中期及缓解期，急性期息风化痰、润肺降气，中期攻补兼施，缓解期补肺健脾、益肾固本[20]。临证遣方用药时根据患者症状、舌脉及分期施治，把中医的“灵魂”即辨证论治、整体观念贯穿诊疗始终。

本Meta分析一共纳入14篇文献，所纳入的文献基线数据可比性较好。结果显示，治疗组患者的总有效率明显高于对照组，按不同年龄段进行亚组分析的结果也显示，治疗组患者的总有效率高于对照组，且治疗后血嗜酸粒细胞计数少于对照组，治疗后咳嗽症状积分低于对照组，均提示中医药治疗过敏性咳嗽的疗效优于单纯常规治疗或其他药物治疗，差异具有统计学意义。其中，4 个研究[11，14，15，17]报道无不良反应，2个研究[6，10]报道了对照组中出现不良反应，说明中医药对避免不良反应的发生有一定作用。

基于现有文献证据，与西药治疗过敏性咳嗽相比，应用中医药能更有效地提高治疗效果，降低血嗜酸粒细胞计数，减弱患者咳嗽症状分度并缩短咳嗽症状消失时间，且安全性高、复发率低。但鉴于本研究为二次研究，所入选文献及病例较少，纳入原始研究的质量对于分析结果影响较大，因此，本研究仍存在以下局限：（1）部分文献未仔细描述具体的随机方法，皆未涉及盲法，文献质量等级均为B级，且存在潜在的选择偏倚、信息偏倚等，使得研究结果可能存在一定偏倚，故可能会降低本研究结论的客观性；（2）多数文献未报告或未描述具体不良事件，安全性监测未完全覆盖，难以准确判断安全性；（3）各文献的处方用药不统一，多数用药为个人经验或协定处方，势必增加了各研究之间的差异性，导致偏倚发生；（4）由于过敏性咳嗽具有反复发作的特点，但本系统评价纳入研究的疗程时间不长，各研究均无随访记载，故难以判断疗程结束后的疾病复发情况，无法得知长期效果。

综上所述，中医药治疗过敏性咳嗽疗效突出，且安全性高，具有良好的应用前景。但受纳入研究数量和质量的限制，可能影响研究结果的准确性，故仍需开展大样本、多中心、设计规范的高质量RCT来进一步证实，以期获得更有说服力的结果，为临床应用提供理论基础和参考依据。