TEPC壁对重离子束微剂量学测量及相对生物学效应计算的影响

2019-06-14戴天缘刘新国戴中颖贺鹏博马圆圆申国盛陈卫强

原子能科学技术 2019年6期

戴天缘，刘新国，戴中颖，贺鹏博，马圆圆，申国盛，张晖，陈卫强，李强,*

(1.中国科学院近代物理研究所，甘肃兰州 730000； 2.中国科学院重离子束辐射生物医学重点实验室，甘肃兰州 730000； 3.甘肃省重离子束辐射医学应用基础研究重点实验室，甘肃兰州 730000；4.中国科学院大学，北京 100049)

由于重离子束具有倒转的深度剂量分布和Bragg峰附近较高的相对生物学效应(RBE)等物理学和生物学特性，其在肿瘤外照射放射治疗领域展现了较强的优势[1]。在众多种类的重离子束中，碳离子束最适用于临床治疗[2]。历史上，美国劳伦斯伯克利国家实验室(1977年)、日本国立放射线医学综合研究所(1994年)、德国重离子研究中心(1997年)相继开展了重离子肿瘤治疗，并取得了振奋人心的临床结果[3]。受此鼓舞，中国科学院近代物理研究所应用兰州重离子研究装置(HIRFL)提供的碳离子束相继于2006年和2009年在国内率先开展了浅层肿瘤和深层肿瘤的前期临床试验研究[4-5]，且在此后建成了国内首台医用重离子加速器示范装置(HIMM)，并通过了国家医疗器械检验部门的检测。

在碳离子束治疗中，不但需要准确确定物理吸收剂量的分布，而且还需要准确确定RBE的分布[6]。其中RBE被定义为：达到相同生物学终点所需碳离子束的物理吸收剂量与参考辐射(通常指250 keV X射线)的物理吸收剂量之比。对于碳离子束，一方面其在深度剂量分布坪区的低RBE可实现对正常组织较好的保护，在深度剂量分布Bragg峰区的高RBE可实现对肿瘤细胞(尤其是乏氧以及对常规射线抗拒的肿瘤细胞)的有效杀灭，进而实现在有效保护正常组织的前提下提高肿瘤的局部控制率[7]。另一方面，碳离子束的RBE随深度的增加而增大，在到达Bragg峰前急剧上升，且具有复杂的影响因素，因此在设计治疗计划时往往需要引入模型来对相应位置处的RBE进行计算[8]。当前应用于碳离子束治疗的模型有微剂量动力学模型(MKM)[9]和局部效应模型(LEM)[10]等。

MKM是一个基于微剂量学量(线能，可测量得到也可计算得到)计算重离子束不同水等效深度处RBE的生物物理模型。该模型的计算精度极大地依赖于微剂量学线能的精确程度。当前在应用MKM进行RBE计算的过程中，常采用组织等效正比计数器(TEPC)测量获取微剂量学线能谱。TEPC是一种利用低密度组织等效气体等效测量离子束在μm尺度的组织中能量沉积情况的探测器，主要由充满组织等效气体的灵敏体积和包围在其周围由组织等效材料制成的壁组成(典型的TEPC结构参见文献[11])。其中TEPC壁会对重离子束的微剂量学测量产生一定影响，进而影响MKM的计算精度。

本文拟对TEPC壁引起的辐射场畸变对碳离子束微剂量学测量及RBE计算的影响进行研究，评估在实验测量中以固定水等效厚度的水层抵消TEPC壁方法的适用范围，并提出一种基于理想组织等效正比计数器(Ideal-TEPC)结合MC模拟准确计算微剂量学线能谱及RBE的方法。

1 材料与方法

1.1 材料

MC模拟及相关设置：采用基于Geant4(10.03)内核的Gate(8.0) MC模拟软件。MC模拟中的物理过程选择QGSP_BIC_HP，该物理过程被广泛应用于辐射防护及生物医学的MC模拟计算。MC模拟中的能量阈值设置为250 eV，低于该能量阈值将不会再有次级粒子产生。初始碳离子数目设置为107个，确保MC模拟计算的精度。Geant4在重离子剂量学和微剂量学模拟计算中的准确性已被前人[12-13]验证。

研究对象：以能量为330 MeV/u的单能和具有6 cm展宽Bragg峰(SOBP)的展宽碳离子束为例研究TEPC壁对其辐射场的影响，其中SOBP采用基于Kanai等[14]的碳离子束Bragg峰展宽方法。

常规TEPC：常规TEPC主要由1个充有低密度组织等效气体的灵敏探测区和其外层包围的由组织等效材料制成的球形壁组成，其中充有低密度组织等效气体的灵敏探测区用于实现对射线在μm尺度组织中的能量沉积情况的等效测量，其外层由组织等效材料制成的壁为其测量提供组织等效条件。本文中，常规TEPC的灵敏探测区为一直径12.7 mm、充满密度为0.078 74 mg/cm3组织等效气体的正比计数球，将TEPC壁材料设置为组织等效材料A150，其厚度为1.27 mm[15]。

理想TEPC：为避免TEPC壁对重离子束剂量学和微剂量学测量的影响，引入Ideal-TEPC，其结构为在1个350 mm的充满组织等效气体的立方体中心放置一直径为12.7 mm、充满相同密度组织等效气体的正比计数球，该正比计数球用于等效测量碳离子束在1 μm尺度组织中的能量沉积，其周围立方体内的组织等效气体用于提供组织等效条件，组织等效气体的密度为0.078 74 mg/cm3。

1.2 TEPC壁引起的碳离子束辐射场畸变

通过计算单能碳离子束和展宽碳离子束的百分深度剂量分布(PDD)及通过半球形TEPC壁后的PDD，比较碳离子束未通过TEPC壁和通过TEPC壁后的PDD即可了解TEPC壁引起的碳离子束辐射场的畸变情况。

1.3 TEPC壁对微剂量学测量的影响

考虑到具有SOBP的碳离子束辐射场的复杂性及其实际意义，本文以展宽碳离子束为例研究TEPC壁对微剂量学测量结果的影响。

分别在如图1所示的3种几何设置下对碳离子束微剂量学测量结果进行模拟计算。设置a中引入了Ideal-TEPC，使得该设置下既没有壁效应的产生，也没有TEPC壁引起的辐射场畸变，结构材料也不会对微剂量学结果产生影响，因此能真实反映相关位置处的辐射品质。其中脊型过滤器用于对单能碳离子束的展宽调制，水模体用于对碳离子束的射程调制，从而使Ideal-TEPC能分别实现不同水等效深度处微剂量学的模拟计算。束流为入射方向正对Ideal-TEPC中心且具有330 MeV/u初始能量的碳离子束，其束斑的初始尺寸为12.7 mm，以实现对Ideal-TEPC中心球体的均匀照射。

设置b是在设置a的基础上在正比计数球前方放置一厚度为1.27 mm、由组织等效材料A150制成的半球形壳。该设置使正比计数球受碳离子束因TEPC壁引起辐射场畸变后的辐射场照射。由于A150壁与正比计数球间的距离较大，该几何设置极大地降低了壁效应发生的概率。

图1 微剂量学MC模拟计算中的3种几何设置Fig.1 Three geometric settings in microdosimetric MC simulation

设置c为采用常规TEPC对碳离子束进行微剂量学测量的实际情况。该设置采用组织等效材料A150构成的TEPC壁为其中心的正比计数球提供组织等效条件，因此该设置下存在TEPC壁引起的辐射场畸变以及壁效应。设置c中的水模体厚度为d-2.5 mm，其中d为设置a和b中对应的水模体厚度，这是实际测量中用于抵消TEPC壁的常用方法[16]。

1.4 微剂量学量及RBE计算

采用图1的3种几何设置，在组织等效球上绑定探测器，记录每个能量沉积事件在该几何体内的能量沉积情况。调整水模体的厚度d，计算展宽碳离子束不同水等效深度处的微剂量学线能谱，应用该线能谱即可计算对应水等效深度处的微剂量学量。其中，频率平均线能yF、剂量平均线能yD的计算公式如下：

(1)

(2)

其中，f(y)为线能y对应的概率密度。

对于RBE的计算，本文以体外培养人类唾液腺肿瘤(HSG)细胞10%存活率为生物学终点。按照线性平方(LQ)模型，细胞存活率S与吸收剂量D的关系如下：

S=exp(-αD-βD2)

(3)

其中，α和β分别为一次项系数和二次项系数。β在MKM中是一个与辐射品质无关的常量，其数值为相应细胞系在X射线照射下的细胞存活实验数据按LQ模型拟合的二次项系数，对于HSG细胞β=0.05 Gy-2。α在MKM中按下式[17]计算：

(4)

(5)

(6)

其中：rd、Rn、α0、y0为MKM的模型参数，对于HSG细胞，rd=0.42 μm，Rn=4.1 μm，α0=0.13 Gy-1，y0=150 keV/μm；ρ为组织的密度，ρ=1 g/cm3；y*为饱和修正的剂量平均线能。

对于HSG细胞，其RBE的计算公式为：

(7)

其中：DX为HSG细胞在X射线照射下达到10%细胞存活率所需的物理吸收剂量，对于200 kV峰位的X射线，其DX=5.0 Gy[16]。

2 结果

2.1 TEPC壁引起的碳离子束辐射场畸变

TEPC壁引起的能量为330 MeV/u的碳离子束的辐射场畸变示于图2。图2a中，实线为单能碳离子束总剂量以及次级粒子在水中的PDD，虚线为具有相同初始离子数目的碳离子束经过TEPC半球形的前壁后总剂量以及次级粒子在水中的PDD。由图2a可知，对于单能碳离子束，其通过TEPC壁后的总剂量PDD射程较浅，且Bragg峰较未通过TEPC壁的碳离子束有所展宽，二者的峰坪比也存在较大差异。分析次级粒子的PDD及其通过TEPC壁后的PDD可发现，对于单能碳离子束，TEPC壁主要影响了初始碳离子的射程，进而使其辐射场产生畸变。

图2b中，实线为展宽碳离子束总剂量以及次级粒子在水中的PDD，虚线为具有相同初始离子数目的碳离子束经过TEPC半球形的前壁后总剂量以及次级粒子在水中的PDD。对于总剂量PDD，通过TEPC壁的碳离子束在水中的射程较浅，且剂量在沿束流方向上的分布发生了较大变化。分析次级粒子的PDD以及通过TEPC壁后的PDD可发现，对于具有6 cm SOBP的碳离子束，TEPC壁对初始碳离子以及次级粒子的剂量分布均产生了明显影响，进而使其辐射场产生了较为严重的畸变。

因此，在应用TEPC进行线能谱测量时，TEPC壁会引起碳离子束辐射场的畸变，并使得所测量的线能谱并不能真实反映相应位置处实际辐射场的辐射品质，进而引入对该位置处的微剂量学量和RBE计算的偏差。

a——单能碳离子束；b——展宽碳离子束图2 TEPC壁引起的碳离子束的辐射场畸变Fig.2 Irradiation field distortion of carbon ion beam induced by TEPC wall

2.2 TEPC壁对线能谱的影响

展宽碳离子束不同水等效深度处的线能谱如图3所示，其中水等效深度20、125、150、175、200 mm分别对应展宽碳离子束PDD的坪区、SOBP前端、SOBP中心、SOBP后端以及尾区。3种几何设置下，坪区、SOBP前端、SOBP中心和尾区的线能谱较一致，但在传能线密度(LET)较高的SOBP后端产生了较大差别。

2.3 TEPC壁对微剂量学量的影响

展宽碳离子束不同水等效深度处的微剂量学量及对应的HSG细胞的LQ模型参数列于表1。由表1可见，在20 mm处，3种几何设置下的微剂量学量yF、y*以及LQ模型参数α均无明显差别，仅在设置c下的yD较其他2种设置的偏大。随深度的增加，3种设置下的微剂量学量yF、yD、y*以及LQ模型参数α的差别逐渐增大，并在175 mm处达到最大。

2.4 TEPC壁对RBE的影响

按照1.4节对展宽碳离子束不同水等效深度处的RBE进行计算，结果示于图3。图中黑色实线为按Kanai等[12]的方法计算得到的不同水等效深度处的RBE值，目的是直观显示相关位置处的RBE变化趋势。对比分析可知，除尾区外，在不同水等效深度处设置b的RBE始终大于设置a的，并在SOBP后端产生了较明显的差别。按照设置c的方法，引入固定的水等效厚度来抵消TEPC壁的方法在坪区和SOBP前端及中心表现出较好的修正效果，但在SOBP后端产生了过修正效果，即修正后的RBE较该位置处的真实辐射场所对应的RBE(设置a)偏低。该结果说明，以固定水等效厚度来抵消TEPC壁对微剂量学测量以及RBE计算影响的方法在LET迅速上升的区域会产生较大偏差。

3 讨论

由表1可知，展宽碳离子束在20 mm水等效深度处，设置b下的yD为12.3 keV/μm，而设置c下的yD为14.7 keV/μm，但这2种设置下的y*在数值上并没有较大差异。产生这种现象的原因在于设置c的情况会产生较严重的壁效应，其主要表现为如图3a所示的小概率大能量沉积事件增多。由于yD对小概率大能量沉积事件较为敏感，因而这样的壁效应会对yD计算产生较大影响。但由于y*对这种因壁效应产生的小概率大能量沉积事件并不敏感，参考式(4)、(7)，亦不会对RBE的计算产生较大影响。

表1 展宽碳离子束不同水等效深度处的微剂量学量及LQ模型参数Table 1 Microdosimetric quantities and LQ model parameters at different water equivalent depths of spread-out carbon ion beam

从图3可看出，随着深度的增加，次级粒子在线能谱中所占的权重逐渐增加，TEPC壁对微剂量学量以及RBE计算结果的影响也越来越大。如图4所示，在SOBP前端和SOBP中心处，TEPC壁的存在使得RBE的数值分别被高估了1.4%和1.8%。而在将TEPC壁的水等效厚度视为2.5 mm、减小前置水层的厚度后，RBE在数值上的偏差被修正。但在SOBP后端，TEPC壁的存在使得RBE的数值被高估了4.3%。而在将TEPC壁的水等效厚度视为2.5 mm、减小前置水层的厚度后，RBE值被低估了1.3%，即产生了过修正效应。产生过修正的原因是由于SOBP后端LET迅速上升，将TEPC壁的水等效厚度视为固定值在此处会产生较大偏差。

图4 展宽碳离子束不同水等效深度处的RBEFig.4 RBE at different water equivalent depths of spread-out carbon ion beam

从图3的线能谱来看，设置c与设置a的线能谱的形态以及次级粒子贡献亦存在较大差别，其中设置c的情形低估了次级粒子对线能谱的贡献。产生这一现象的原因在于将TEPC壁视为具有固定水等效厚度的水层仅可在数值上修正相应微剂量学量以及RBE，并未实现相应位置处真实辐射场的微剂量学测量。尤其对于SOBP后端，次级粒子对线能谱的贡献增加，且该位置处次级粒子主要为能量低的高LET粒子，较厚的TEPC壁会将这些次级粒子挡在探测器外，从而使TEPC的测量结果不能表征该位置处实际辐射场的辐射品质。因此，将TEPC壁视为具有固定水等效厚度的水层从而抵消其对微剂量学测量以及RBE计算的影响，仅是在数值上进行了修正，其实际线能谱并不会通过这一方法得以修正。