常规超声联合超声弹性成像对甲状腺微小乳头状癌诊断价值的Meta分析

谭妍迪，赵云，周军，刘朝奇，李明阳

（1.三峡大学医学院，湖北 宜昌 443000；2.三峡大学第一临床医学院 超声科，湖北 宜昌443000）

甲状腺微小乳头状癌（PTMC）是指原发肿瘤最大直径≤1 cm的甲状腺癌[1]，其病灶小、发病隐匿且多并存其他类型的甲状腺疾病[2]，因此通过常规的二维超声及其他影像方法、穿刺活检等检出率均不理想[3]。超声弹性成像是在常规二维超声基础上发展而来的一种检测技术，其可基于图像色彩的差异显示出组织的硬度信息，而通过弹性分级、弹性参数来判断肿瘤的性质[4]。目前关于常规超声联合超声弹性成像技术诊断PTMC的研究已有很多，且取得了重要的成果。本文基于Meta分析对此联合技术诊断PTMC的效果进行讨论。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型常规超声联合超声弹性成像对甲状腺微小癌的国内外诊断性相关文献，语种包括中文和英文。

1.1.2 研究对象⑴研究对象为PTMC患者（病灶直径≤10 mm）；⑵相关的研究指标包括敏感性，特异性，真、假阳性值，真、假阴性值等；⑶单次研究对象数量需大于30例；⑷研究类型为一次或原始研究。

1.1.3 诊断方法应用的诊断方法为常规超声联合超声弹性成像技术，金标准为病理结果。

1.1.4 结局指标相应的结果指标主要包括阴、阳性似然比，合并特异性、敏感性、诊断比值比，此外还有受试工作特征（SROC）曲线，确定出对应的曲线下面积（AUC）。

1.1.5 排除标准⑴属于综述性或者报道性文献；⑵重复发表的论文中只取最近发表的；⑶相关的重要数据不全或者缺失；⑷研究内容涉及常规超声和超声弹性成像，但没有两者联合诊断的指标。

1.2 文献检索策略

计算机检索 PubMed、EMbase、CNKI、VIP、万方数据库，检索了从2013年1月—2018年8月期间该方面的诊断研究文献，只包括中、英文。由2名研究员独立筛选文献和提取数据，使用主题词和自由词的结合，中文检索式：“常规超声”或“超声弹性成像”和“甲状腺微小癌”；英文检索式：“Conventional Ultrasound” OR“Ultrasound Elastography” AND “Papillary Thyroid Microcarcinoma”。

1.3 文献筛选及资料提取

基于制定的纳入与排除标准，由2名研究者严格的按照系统综述和Meta分析优先报告（PRISMA）流程独立完成文献筛查和数据表制定，各自获取1份数据，并对2份数据进行交叉对比，如意见不一致，则协商决定或咨询第三方，最终达成一致。采取自制的资料提取表提取资料如下：第一作者、发表日期、样本量总数、良恶性样本数、研究对象的平均年龄、四格表数据：真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）、真阴性（TN）、敏感性、特异性等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者采用诊断性试验准确性评价工具（QUADAS）工具对纳入研究的偏倚风险进行方法学评估，并交叉核对，如与分歧，则协商解决或咨询第三方，最终达成一致。对 QUADAS工具的16项条目，采用“是”、“否”、“不清楚”3个标准对每个研究进行质量评估。“是”为符合标准，“否”则相反，相关的信息不全面或者只有部分满足为“不清楚”[5]。

1.5 统计学处理

基于相关的数据结果建立ROC平面图，且确定出Spearman相关系数，判断阈值效应导致异质性的存在情况。如存在这种效应，SROC曲线呈肩臂状分布，或者特异度与灵敏度呈负相关，且P＜0.05。使用方差对结果的差异进行检验（设置的检验水平为α=0.1），且基于I2定量确定出差异大小。如果所得结果存在和非阈值效应有关的差异，则在一定的随机效应模型基础上开展Meta分析，建立起相关的SROC曲线，同时计算出AUC指标，根据AUC值的大小评价诊断性试验的价值，AUC在0.5～0.7为诊断准确率较低，AUC为0.7～0.9为诊断准确性中等，AUC＞0.9时为诊断准确性较高；如果判断分析发现所得结果没有明显的统计差异，则通过固定效应模型进行合并分析，计算总敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比和诊断优势比（DOR），绘制SROC曲线并计算AUC。

1.6 发表偏倚评价

使用Deek漏斗图来评价纳入研究是否存在发表偏倚，漏斗图通过Stata 12.0统计软件绘制，若P＜0.05则说明存在发表偏倚，若P≥0.05则表示不存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

通过层层筛选后选取16篇文献[6-21]，包括病灶2826例，图1示文献筛选流程及结果。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening process

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价

纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果见表1-2。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 General characteristics of the included studies

表2 纳入研究偏倚风险评价Table 2 Assessment of the risk of bias of the included studies

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 异质性检验Spearman相关分析检测结果为0.102（P=0.708），ROC平面不呈肩臂状，结果表明不存在和阈值效应相关的差异，其他相关的异质性检验结果发现，对应的合并和各研究相关的诊断比值非共线，据此可判断出存在非阈值效应相关的差异。对其他来源的异质性进行检验，结果显示入选资料总的异质性较高（特异度：χ2=134.26，P=0.000，I2=88.8%； 敏感度：χ2=137.07，P=0.000，I2=89.1%；DOR：Cochran-Q=70.27，P=0.000），应采用随机效应模型合并。

2.3.2 敏感度分析对于以上分析的异质性，为观察合成结果稳定性水平，对纳入文献的数据进行排除之后，确定出相关的特异度等指标，结果表明没有明显的改变，据此也可判断出选择的文献满足稳定性要求，不同研究结果没有明显的异质性，所得结论可靠。

2.3.3 合并分析在此方面分析过程中应用了随机效应模型，在此基础上确定出对应的合并敏感度为0.91（95%CI=0.89～0.92）、特异度为0.90（95%CI=0.89～0.92）、阳性似然比为8.94（95%CI=5.45～14.65）、阴性似然比为0.09（95%CI=0.05～0.16）、DOR为103.05（95%CI=52.06～203.98）、SROC曲线AUC为0.9657、Q指数为0.9130（图2-6）。

图2 常规超声联合超声弹性成像诊断PTMC的DORFigure 2 DOR of the routine ultrasonography combined with elastosonography for diagnosis of PTMC

图3 常规超声联合超声弹性成像诊断PTMC的敏感度Meta分析Figure 3 Meta-analysis of the sensitivity of the routine ultrasonography combined with elastosonography for diagnosis of PTMC

图4 常规超声联合超声弹性成像诊断PTMC的特异度Meta分析Figure 4 Meta-analysis of the specificity of the routine ultrasonography combined with elastosonography for diagnosis of PTMC

图5 常规超声联合超声弹性成像诊断PTMC的阴性、阳性似然比的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of the positive and negative likelihood ratio of the routine ultrasonography combined with elastosonography for diagnosis of PTMC

图6 常规超声联合超声弹性成像诊断PTMC的阴性和阳性似然比的SROCFigure 6 SROC of the positive and negative likelihood ratio of the routine ultrasonography combined with elastosonography for diagnosis of PTMC

2.3.4 发表偏倚检测Stata12.0得出Deek漏斗图，显示各研究均匀分布于回归线两侧，且不对称检验结果显示本研究不存在明显发表偏倚（P=0.485）（图7）。

图7 Deek漏斗图识别发表偏倚Figure 7 Deek's plot for assessing publish bias

3 讨 论

本文依据纳入标准选择了16个研究文献，2826个病灶，相关的Meta研究结果发现，通过这种联合检测技术鉴别PTMC的能力较强，对应的特异度达到了90%，且敏感度为91%，据此可判断出漏诊率为9%、误诊率10%；阳性似然比为8.94，表明两者联合诊断PTMC的能力较强，阴性似然比为0.09，表明可很好的排除恶性病灶。对应的曲线下面积为0.9657,据此可判断相应的诊断效能也达到较高水平。并且特异度和敏感度的95%CI的范围较小，据此可判断稳定性较好。且剔除不同研究后相关的效应量未发生变化，据此可判断出所得结果稳定性高。

PTMC的病情进展慢，但存在相应的复发、远处转移、死亡的风险，致死率为1%[22]，并且年轻患者侵袭性较强，尤其是存在淋巴结转移的患者[23]，因而早期及时的诊断很有必要[24]。超声检查方便快捷、价格便宜，且超声对甲状腺疾病的检出率明显优于CT、MRI和核素检查等，因此超声是甲状腺疾病的首选检测。在常规二维超声中，甲状腺微小病灶的良恶性特征可能不太明显，因为当微小病灶浸润范围小或尚未突破基底膜向周围浸润而引起周围组织的继发改变时，常规超声常呈形态规则、边界清晰图像，无明显恶性特征而不利于诊断。而超声弹性成像技术由于主要通过综合分析组织硬度来诊断，与常规二维超声成像机制不同，所以可更好地发现甲状腺微小病灶，并且更准确地进行良、恶性鉴别诊断[25]，尤其是对乳头状癌的检查率非常高。但各类组织的弹性系数是重叠的，因而此种检测过程中可能出现误诊问题[26]，弹性成像的局限性如下：⑴PTMC常合并其他类型的甲状腺良性疾病，因合并的病灶中纤维组织、钙化组织等其他成分含量较多，从而使结节的弹性相对增大或较小[27]；⑵生长在甲状腺近下级或者峡部的结节因受周围骨质等组织影响检测有一定误差[22]；⑶Huang等[28]所做的研究结果发现，对于部分太小PTMC病灶，因对应的弹性声像图无法显示出差异很小的硬度，从而导致弹性分级偏低，降低了检测准确性。因此，仅使用超声弹性成像诊断甲状腺癌会出现误漏诊[29]，而常规超声可补充其他方面的诊断依据，如形态不规则、低回声、回声边界不清晰、纵横比相对较大（≥1）、微钙化以及晕环缺乏等。综上所述，本研究认为两者联用优势互补，明显提高了单纯一种方法对PTMC诊断的准确性。从而做到早期发现、早期诊断、早期治疗，具有较高的临床应用价值。

本研究纳入的16项研究经分析显示存在一定异质性，这主要是由非阈值效应引起的，在一定程度上可能影响本研究结论的可靠性。分析其原因：⑴不同研究的患者病程、年龄、疾病程度不同；⑵不同研究常规超声及超声弹性成像诊断PTMC的标准并不统一；⑶诊断设备和诊断医师资历的差异可能会影响检查结果。

超声弹性成像是近几年发展而来的新技术，对鉴别甲状腺良恶病变具有指导意义。通过本文分析可得常规超声与超声弹性成像两者结合起来对PTMC的鉴别诊断具有较高的诊断价值，因而很有必要进一步开展两者联合应用的研究，为此种技术有效性的检测提供一定的支持，同时也可以适当的和其他相关的影像技术联合检测[30]，进一步提高PTMC诊断的敏感性、准确性及特异性，减少不必要的病理穿刺。