唑来膦酸治疗早期膝关节自发性骨坏死疗效分析*

王竣， 黄永明， 曹振武， 冯恩辉， 潘建科， 麦秀钧， 刘军

1广州中医药大学第二临床医学院(广东广州 510405); 2广州中医药大学第二附属医院、广东省中医院骨关节科(广东广州 510120)

膝关节是继髋关节之后局部骨坏死第二普遍好发的部位[1]。1968年Ahlbaek等首次报道了膝关节自发性骨坏死(SONK)。目前SONK的病因和发病机制尚不明确。现在普遍认为可能与软骨下骨微骨折以及局部血液循环障碍有关[2-3]，病理表现为软骨下不完全骨折或者局灶性下骨坏死。二磷酸盐药物是临床上常用来治疗骨质疏松和骨恶性肿瘤的一类药物。它具有促进骨代谢，抑制破骨细胞及抑制骨吸收的效果[4-6]。Lai等[7]研究发现二磷酸盐类药物能够减少股骨头坏死患者继发骨性关节的风险并减缓股骨头坏死的发展进程。Jureus等[8]的研究中，59%经过二磷酸盐治疗的SONK患者具有影像学上的完全修复，12%的患者需要进行手术治疗。Breer等[9]的研究发现，二磷酸盐药物能够明显减轻SONK患者疼痛以及减小骨坏死面积。唑来膦酸作为新一代二磷酸盐药物，其一直破骨细胞及抑制骨吸收的效果更强，有望成为治疗SONK的首选药物。本研究主要观察唑来膦酸对早期SONK的临床疗效，为早期SONK的治疗提供方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月至2017年10月我院收治的使用唑来膦酸治疗SONK患者30例。其中男13例，女17例；年龄(65.67±4.46)岁；Mont分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期19例；视觉模拟评分疼痛量表(Visual Analogue Scale/Score，VAS)(6.98±0.68)分，膝关节量表西安大略麦马斯特大学骨性关节炎指数可视化量表(Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index，WOMAC)(79.77±5.93)，国际膝关节文献委员会膝关节评价表评分(The International Knee Documentation Committee Knee Uation Form，IKDC)(34.46±3.37)。(1)纳入标准：突发膝关节疼痛，局限在单侧膝关节；通过X线及MRI确诊；Mont分期为Ⅰ期或者Ⅱ期；患者年龄为55～80岁；VAS评分>3分；没有长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂或者其他会继发骨坏死的内科疾病。(2)排除标准：肾功能不全(肌酐清除率<35 mL/min)；低钙血症；降钙素<2.0 mmol/L。

1.2 Mont分期 (1)Ⅰ期：X线表现正常，放射性核素扫描及MRI表现阳性；(2)Ⅱ期：X线表现为硬化或囊性变，而股骨远端或胫骨近端外形正常；(3)Ⅲ期：X线表现为软骨下骨塌陷、新月征；(4)Ⅳ期：X线表现为对侧关节面继发退行性改变，如关节间隙狭窄。

1.3 方法 所有患者治疗前完善血常规、生化、肝功及肌酐清除率检查后，予静脉注射唑来膦酸5 mg/(次·年)，滴注时间不得少于15 min，滴速一般不超过40滴/min。治疗后继续予骨化三淳0.25 μg/次，2次/d、碳酸钙D3颗粒0.6 g/次，1次/d；免负重的基础治疗。

1.4 疗效观察 (1)WOMAC。此评分量表从僵硬、疼痛和关节功能3大方面来评价膝骨关节炎(KOA)患者的基本症状和体征。(2)VAS。VAS是在一条10 cm长的尺上，加上10个刻度，其中“0”代表完全无痛，“10”代表不能忍受的剧痛。患者要在尺上点出最能形容自己疼痛感觉的刻度。(3)IKDC评分可运用于各种条件的膝关节，能全面评价了膝关节系统的主观症状和客观体征。

治疗前、治疗后2、4、12、24周采用VAS疼痛量表、WOMAC膝关节量表及IKDC评分来评价疗效。根据White[10]以及Suter[11]等人的研究，当VAS评分减少50%以上，WOMAC评分减少26%以上以及IKDC评分增加24分以上时，这些评分存在临床意义。

治疗后24周复查X线及MRI，对比治疗前的X线与MRI，观察患者骨髓水肿情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0 统计软件进行统计处理，计量资料采用均数±标准差方式表示。若自身前后对照，当指标为正态分布时用配对样本t检验。采用单变量方差分析(Analysis of Variance，ANOVA)分析重复测量数据，不满足方差分析时，用Friedman 秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评分变化 30例患者中，有4例在治疗后12周，因长期疼痛改善不佳，Mont分期发展至Ⅲ期，而选择行单髁置换术。有26例患者完成研究。患者治疗前后各项疗效评分见表1。治疗后24周，VAS、WOMAC及IKDC评分相比于治疗前都有了明显改变(均P<0.05),见表1、图1。

项目VASWOMACIKDC治疗前6.95±0.49∗74.52±2.44∗30.73±2.66∗治疗后 2周5.14±0.5365.72±2.9938.43±2.22 4周3.24±0.4350.07±2.7459.18±2.99 12周2.57±0.5540.53±2.9470.98±2.80 24周2.27±0.4031.34±2.8769.97±3.11F值431.721 040.121 145.21P值<0.001<0.001<0.001

*与治疗后24周比较P<0.05

*VAS评分为原始数据×10

2.2 治疗前后MRI比较 在治疗后24周，治疗组患者的MRI上可以看到明显的改变，15例患者的骨髓水肿情况完全改善(图2)，其余8例明显减少,3例患者骨髓水肿未有明显变化,但也未进一步进展发生软骨塌陷。

A、B：治疗前；C、D：治疗后6个月；箭头：骨髓水肿

2.3 不良反应 所有患者均使用唑来膦酸治疗。所有患者均无二磷酸盐相关的不良反应出现。

3 讨论

SONK多见于55岁以上患者，目前病因不明，以股骨内髁受累常见，发病时膝关节疼痛剧烈，且上下楼梯或负重时症状明显加重，夜间痛时有发生，休息时则偶有发作。初期患者疼痛剧烈，数周后(部分患者可持续数月)方可自行减轻，急性期可因各种症状导致患膝活动受限，而慢性期则无活动受限，病程较长者多数可见屈曲挛缩，但通常对关节稳定性无明显影响。本组30例患者均因膝关节长期疼痛来我院就诊，活动轻度受限，与膝关节自发性骨坏死的疾病特点相符。本病早期经X线片检查无明显异常，中期有负重区透亮影、病变局限等表现，而晚期则有坏死区软骨塌陷、关节间隙狭窄、骨质增生等表现。因此MRI对本病的早期诊断有重要意义，MRI中可明显观察到骨髓水肿，可在患者出现疼痛症状后6周依据其特征性改变做出明确诊断，是目前本病诊断中最为有效的检查方法，对于鉴别本病与继发性骨坏死也有积极意义[12]。本研究患者MRI检查均可见膝关节骨髓水肿征象。

SONK的治疗方法有着多种选择，手术治疗或者非手术治疗。一般而言，早期的SONK(MontⅠ期或者Ⅱ期)选择保守治疗。不过SONK的保守治疗通常需要长期使用药物且治疗效果不确定，这让医师和患者都感到十分的沮丧。最近的研究表明，二磷酸盐有望成为SONK的一个可供选择的保守治疗方法。多个研究表明[2,7]，二磷酸盐在治疗骨坏死或者局部骨质疏松上具有积极的疗效。Jureus等[8]研究中，经过二磷酸盐治疗的患者相比于没有用磷酸盐治疗的患者，更少发生关节股塌陷，同时在MRI可以看到骨坏死明显被修复。Breer等[9]同样证实了二磷酸盐对早期SPONK的治疗作用，能够修复骨坏死区域。Meier等[13]通过对比二磷酸盐与非甾体消炎药对早期SPONK的治疗作用发现，两者都能明显减轻患者疼痛，改善膝关节功能，不过两者间的疗效差异并没有统计学意义。

唑来膦酸为新一代二磷酸盐药物，其抑制破骨细胞，促进骨代谢的功能更强。在本研究中，通过统计学分析，唑来膦酸对于VAS评分、WOMAC评分及IKDC评分的作用存在显著统计学差异(P<0.05)。在唑来膦酸的治疗下，患者的3种评分会随着时间的进展而减少或增加(VAS及WOMAC评分减少，IKDC评分增加)。这意味着，在治疗后的24周内，唑来膦酸在持续减轻患者的疼痛及改善膝关节功能。不过在经过不同时间点的两两比较后发现，VAS评分和IKDC评分在治疗后12周和24周的变化差异无统计学意义。同时可以看见，无论是VAS评分还是IKDC评分，在治疗后4周与治疗前相比变化幅度较大，在12周后趋于平缓。本研究结果也表明，在唑来膦酸的干预下，患者治疗后24周其VAS评分平均减少了4.68，WOMAC平均减少了43.19以及IKDC评分平均增加了39.24，根据单因素的方差分析，以上差异具有统计学意义(均P<0.05)。根据White[10]以及Suter等[11]的研究，当VAS评分减少50%以上，WOMAC评分减少26%以上以及IKDC评分增加24分以上时，这些评分存在临床意义。

同时，结合复查的影像资料来看，唑来膦酸亦能抑制或延缓骨坏死的进展。经过24周，50%(15/30)患者的骨髓水肿情况得到完全改善，26.67%(8/30)患者的骨髓水肿情况能够明显改善。但也有小部分患者(4/30)经治疗骨髓水肿未改善，甚至出现软骨塌陷，而选择单髁置换术治疗。

与此同时，相比于长期使用消炎止痛药物的保守治疗来说，唑来膦酸的使用只需1次/年，减轻了患者对于长期使用药物的心理负担，同时对于患者的经济压力较小。

总而言之，对于大部分早期的SONK患者(MontⅠ期及Ⅱ期)，唑来膦酸在治疗后4周可以显著减轻患者的疼痛及改善膝关节功能，24周内持续发挥作用，且能够改善骨髓水肿情况、抑制或延缓骨坏死的进展。虽然存在小部分治疗无效的病例，但是我们仍可将唑来膦酸作为一项首要选择的保守治疗方法。

但是，本研究也存在着许多不足。首先，本研究是一篇回顾性的研究，无对照组，同时样本量少，无法排除选择性偏倚情况的存在，结果的代表性还需改善。同时随访时间短，唑来膦酸的长期疗效不确定。因此为了排除其他因素导致的对结果的影响，还是需要大样本的完全随机对照研究来提高临床证据等级。