破解“桌子”密码

阮华君

短发、清瘦，背着双肩背包——走在清华大学的校园里，“90后”女孩万蕊雪和清华园里莘莘学子没什么两样。

可是，万蕊雪真的不一样。26岁时，她就已经在世界顶级学术期刊《科学》杂志上以第一作者身份发表了6篇文章，并入选中国科学技术协会“未来女科学家计划”，是全国5名入选者中唯一在读的博士研究生。2018年11月23日，《科学》杂志和生命科学实验室颁发的2018年度青年科学家奖揭晓，万蕊雪因在剪接体三维结构及RNA剪接方面的研究成果，成为细胞及分子生物学类别的胜出者。

2013年，23岁的万蕊雪正在中山大学海洋科学学院读大四，按照学制，本科毕业后，她可以直接读博士。但是，万蕊雪选定了自己的研究方向——生物大分子结构，清华大学施一公实验室成了她的最佳选择。两次发邮件争取，万蕊雪接到了施一公亲自打来的电话：“欢迎到我的实验室做毕业设计，清华见！”

刚到清华大学，万蕊雪有点儿适应不了，做实验就和吃饭、睡觉一样，成为生活的日常。好强的万蕊雪开始细心学习师兄师姐的实验操作，先模仿再创新。没过多久，她就把实验安排得井井有条。在导师施一公的建议下，她勇敢地开始研究剪接体的三维结构与分子机理，这可是结构生物学领域的世界级难题。

这个世界级难题到底难在哪儿？它难在复杂，难在动态。万蕊雪用桌子打了个比方：“桌子其实是个复杂的结构，由桌腿、桌板和其他零件组成。剪接体也一样，它包含一百多種蛋白，每个蛋白都有它的功能。”不仅如此，剪接体还是动态的，“桌子组装好就固定了，但剪接体在催化剪接反应过程中会随时组装，就好比这桌子，桌腿随时飞走了，然后又来了其他三个零件。正是因为不稳定，人们很难捕捉到它的结构。”

想要破解“桌子”的密码，最直接的方法就是看清它的三维结构，这需要借助单颗粒冷冻电子显微镜技术，“就是给桌子的各个角度拍照，再通过照片想象桌子本来的样子。”万蕊雪说，这一过程可能需要上万个“桌子”，且需要对“桌子”的每一个角度拍照，而“桌子”的特质又不稳定，所以还原出它的结构难上加难。在结构生物学领域，大家都认为研究剪接体的三维结构是“不可能完成的任务”。

收集电镜数据需要手动拍照，为了保证数据质量和收集效率，课题组实行24小时轮班制。3位成员轮流“趴”在电镜平台和计算机前，每半分钟记录一次数据，平均一个人一天要记录960次。万蕊雪主动承担了半夜的工作，每3个小时仅有5分钟的电镜相机校准时间可以上厕所或者喝口水。

终于，所有的付出没有白费。两篇阐释生命大分子剪接体结构的文章发表在《科学》杂志上，这是世界上首次报道剪接体的高分辨率结构。对于这项研究成果，2009年诺贝尔生理与医学奖得主、哈佛大学医学院教授杰克·肖斯德克这样评价：“剪接体是细胞内最后一个被等待解析结构的超大复合体，我们等待这一刻实在等待太久了。”

实验室有跑步的传统。每天下午4点，操场上总能见到施一公带着学生跑步的身影。久而久之，万蕊雪也爱上了这项运动，并从最初极其吃力到现在跑5千米能够控制在25分钟左右。

万蕊雪觉得，跑步和科研有许多相似之处，她说：“做科研就像跑马拉松，不仅要有耐心，更要有热情，跑到最后，对手其实就是自己。”