多药物联合治疗难治性癫痫疗效分析

新泰市人民医院，山东 新泰 271200

癫痫属于神经系统常见疾病，以脑神经元异常放电为主要特征，病情反复发作，较难治愈。病情发展至难治性癫痫，不仅严重影响患者日常生活[1]，还会给临床治疗带来较大难度。目前，临床药学发展迅速，加之神经病学研究的不断深入，多种新型抗癫痫类药物广泛应用在临床领域中，为难治性癫痫病例的药物治疗提供更多帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院神经内科2009 年1 月— 2014 年1月期间收治的212 例难治性癫痫(refractory epilepsy，RE)住院患者，对其临床资料进行回顾性分析。212例患者中，23例退出治疗，其中经济困难12例 ，治疗欠佳8例，药物不良反应3例。其余189 例患者完成治疗及随访调查，其中男性患者110例，女性患者79例，年龄18～65岁，平均年龄(38.52±3.47)岁；病程3～23 年，平均病程(12.89±4.79)年；每月发作4～75 次，平均(47.82±8.93)次。

1.2 纳入及排除标准

(1)入选标准：①纳入18～65 岁年龄者；②正规药物治疗但未能控制病情的全面-强直阵挛发作；③每月发作超过4 次者；④依从性好且能够完成随访者。

(2)排除标准：①不符合诊断标准者；②肝、肾、心、肺功能严重损伤者；③对酰胺咪嗪过敏者；④合并进行性病变者；⑤多种原因导致中断治疗者；⑥妊娠或哺乳期妇女。

1.3 各治疗组口服药物方法：

所有患者随机分为3组，每组63例。3组患者性别、年龄、病程和每月发作次数比较差异均无统计学意义，具有可比性。3组患者均采用新型多药物联合疗法，主要药物包括拉莫三秦(LTG)(商品名：利必通，葛兰素史克集团公司，25 mg/片)、奥卡西平(OXC)(商品名：曲莱，瑞士诺华制药有限公司，规格：300 mg/片)、托吡酯(TPM)(商品名：妥泰，西安杨森制药有限公司，规格25 mg/片)，上述药物分别联合丙戊酸钠(VPA)进行治疗，用药前对患者进行内科及神经系统相关检查，包括脑电图、心电图、头颅CT、血尿常规、肝肾功能检查及血药浓度测定等。用药方案如下：所有病例均在治疗前3个月内采用VPA单药治疗，0.5 g/次，1天2次口服。联合用药疗法分别为：

(1)LTG组(n=63)：在原用VPA基础上口服LTG，从前2周每次25 mg，隔天1次开始，后2周每天1次，每次25 mg口服，每隔1～2周可适当增加药量，一般增至每天25～50 mg，直到最佳疗效。服药过程中，若每天服药量超过50 mg，则分2次给药。结合患者复发情况，维持剂量控制在每天100～200 mg，最大剂量不能超过250 mg。

(2)OXC组(n=63)：在原用VPA基础上加用OXC，初始剂量控制在每天300 mg，1天2次口服，根据病情变化逐渐增量，维持每天600～1200 mg。服药时间超过2周后，观察血药浓度是否稳定，结合浓度对用药剂量进行适当调整。

(3)TPM组(n=63)：在原用VPA 基础上加用TPM，给药起始剂量控制在每天25 mg，往后每周递增每天25 mg，治疗8周后，维持每天剂量200 mg。若维持剂量后出现与剂量调整相关的耐受性改变，则适当对给药维持剂量进行调整。

1.4 观察指标

加量期每2周随访1次，稳定期每月复诊，或电话随访1次，对3种治疗方案下患者临床治疗情况进行分析和记录。随访1～2年，对比治疗前3个月和联合治疗后患者发作次数。同时，以联合治疗前后自身对照观察疗效，参照中华医学会第一届全国癫痫病学术会议中所制定标准，即四级疗效评定法[2]：①完全控制：无发作；②显效：癫痫发作减少75%～99%；③有效：癫痫发作减少50%～74%；④无效：癫痫发作减少低于50%。总有效率=(完全控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。对3种治疗方案下不良反应发生情况进行记录，并对比3组治疗前后脑电图情况。

1.5 数据统计

2 结 果

2.1 发作次数比较

本组189例患者联合治疗前3个月每月发作4～75 次，平均(47.82±8.93)次，联合治疗结束后随访发现，每月发作次数2～28次，平均(12.41±3.07)次，联合治疗前后发作次数比较差异具有统计学意义(t=6.924，P=0.000)。

2.2 治疗效果比较

3组联合治疗后总有效率均明显优于联合治疗前(P<0.05)，但3组联合治疗后效果差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3种治疗方案临床治疗效果(%)

2.3 不良反应对比

OXC组发生不良反应5例(7.94%)，TPM组发生不良反应6例(9.52%)，LTG组仅有1例(1.59%)发生不良反应。LTG组不良反应率最低，但3组不良反应发生率比较差异无统计学意义。上述病例不良反应较轻，均未进行特殊处理，症状均自行消失。

2.4 脑电图情况比较

经过多药联合治疗后，3组患者脑电图异常状况均有一定改善，但是每组联合治疗前后对比差异无统计学意义，且3组之间对比差异也无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 3组治疗前后脑电图异常情况比较(%)

3 讨 论

难治性癫痫主要是指频繁发作且病情迁延的患者，一般通过正规药物治疗，但是每个月仍有超过4次以上的发作情况[3-4]。此类患者应用第一线抗癫痫药物进行常规治疗过程中，药物血药浓度能够控制在有效范围之内，且用药过程中患者未产生明显药物风险及不良反应，但是持续治疗2年仍无法对癫痫症状进行有效控制[5]。难治性癫痫的比例为10.0%～37.5%[6]。既往对难治性癫痫多采用以下几种治疗方法，其一，单药治疗，用药剂量大，患者多副作用，总体临床治疗效果差，患者致残率高；其二，多药联合，虽然可一定程度控制副作用，但未对联合治疗方案临床效果进行系统比较，费用昂贵，患者依从性差；其三，手术治疗方法，不仅创伤性大，同时费用高，很多患者无法承担。

丙戊酸钠作为一种广谱抗癫痫药，成为癫痫全面强直阵挛发作首选的治疗药物[7]，奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯是难治性癫痫有效的治疗药物(A级证据)[8-9]。合理的联合用药可以产生药物间的协同效果从而增加治疗效果[10]，本课题采取多药联合方法进行治疗，并对疗效进行对比，力求寻找多种抗癫痫药物之间的协同作用，创造最佳的经济及社会效益。为此，本组所有病例均在治疗前3个月内采用VPA单药治疗，然后分别联合LTG、OXC、TPM进行治疗，结果显示，本组189例患者联合治疗后每月发作(12.41±3.07)次，明显低于治疗前3个月每月发作(47.82±8.93)次，前后差异具有统计学意义(P<0.05)，与李颖等[11]报道结果基本一致，说明多药物联合疗法效果明显，能够减少患者复发次数。与此同时，LTG组、OXC组、TPM组临床总有效率分别为76.19%、77.78%、82.54%，均明显优于联合治疗前(P<0.05)，且LTG组不良反应最少。3组治疗后，脑电图检查结果显示均有好转，但是组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。

综上，多种抗癫痫药物联合应用治疗难治性癫痫均取得满意疗效，且LTG+VPA疗法不良反应最低，具有临床应用优势。