健脾壮骨汤联合阿仑膦酸钠对骨质疏松症的临床疗效

何兴亮，周 毅

（1.沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁 沈阳 110102；2.沈阳医学院附属第二医院骨科，辽宁 沈阳 110002）

骨质疏松症为全身性代谢性病变，以单位体积内骨量减少和骨微结构变化为特征，多见于老年男性和绝经后女性，因运动不慎所致的骨折可能性明显上升，相应增加患者病残率及病死率［1］。骨质疏松症主要是由成骨细胞骨形成及破骨细胞骨吸收的骨重建失衡所致，导致骨密度下降，骨量丢失，破坏骨微结构，从而增加骨质的脆性［2］。近年来，研究表明［3］，多种血清骨代谢标志物在骨质疏松症发病期内的波动性大，被认为是预测疗效、预后的敏感标志物。药物为骨质疏松症的主要治疗手段之一，阿仑膦酸钠对骨吸收部位的破骨细胞作用较明显，可抑制其活性，增加骨量，但其单用的效果并不理想［4］。如何有效防治骨质疏松症为临床研究的热点，中医治疗通过整体观念，注重辨证论治，具有标本兼治、疗效显著、安全性高等特点，在此类疾病治疗上的优势较为独特，可增强患者治疗依从性［5］。健脾壮骨汤具有健脾补肾、养血益髓之功效，在临床上对腰背痛等的效果显著。但临床上缺乏二者联合应用的全面报道，本研究旨在分析健脾壮骨汤联合阿仑膦酸钠对骨质疏松症患者骨密度及血清OPG、IGFs、BALP、BGP的影响，以期对该病的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择沈阳医学院附属第二医院2015年10月至2017年3月收治的83 例骨质疏松症患者，入选标准为符合骨质疏松症诊断标准［6］，即全身无力、腰背疼痛较明显，骨矿含有量或者骨密度≤年轻成年人平均2.5 个标准差，X 线显示骨质普遍稀疏、以股骨、盆骨、脊椎上端较明显，脊椎伴后突畸形；近期未应用对骨代谢有影响药物；近期未应用激素治疗。排除标准为恶性肿瘤、成骨不全其他对骨代谢有影响的疾病；痛风、类风湿性关节炎等继发性骨质疏松症；肝肾等功能明显异常；严重内分泌、消化系统病变；药物、酒精滥用史。按随机数字表法分为对照组（n=43）、治疗组（n=40）。对照组男 13 例，女30例；年龄 44～70 岁，平均（59.41±8.77）岁；病程 1～6年，平均（4.29±0.85）年。治疗组男 10 例，女 30 例；年龄 45～72 岁，平均（58.52±9.12）岁；病程 1～6年，平均（4.35±0.81）年。2 组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 方法 对照组采用阿仑膦酸钠治疗，晨起口服10 mg阿仑膦酸钠［万特制药（海南）有限公司，70 mg／片，160421］，持续服用12 周。治疗组在对照组基础上采用健脾壮骨汤治疗，方剂组成为补骨脂10 g、杜仲10 g、骨碎补 10 g、淫羊藿 20 g、黄芪 10 g、怀山药 5 g、熟地 10 g、茯苓 10 g、山楂 10 g、白芍 10 g、川牛膝 10 g、赤芍 8 g，用水煎煮取汁500 mL，于早晚分次服用，持续服用5 d 后间隔2 d 继续服用，持续治疗12 周。于治疗结束时评估疗效，观察不良反应和半年内新发骨折发生情况。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 骨密度增加，疼痛全部消失为显效；骨密度无明显改变，疼痛显著缓解为有效；疼痛较治疗前明显为无效。显效率＋有效率=总有效率［6］。

1.3.2 临床指标评分 腰背痛疼痛，无症状0 分；症状明显，对工作及生活基本无影响1 分；症状较明显，对工作及生活有影响2 分。腰膝酸软，无症状0 分；体力活动后感觉腰膝酸软1 分；稍运动后感觉腰膝酸软2 分；休息时两膝无力、腰酸如麻 3 分。夜尿次数，0～2 次 0 分；2～3次 1 分；3～4 次 2 分；5～6 次 3 分［6］。

1.3.3 骨密度测定 于治疗前及治疗结束时选择EXA-3000 型双能骨密度仪（中国远东国际招标公司）测定患者非优势侧大粗隆、股骨颈、Wards 三角区及腰椎L2-L4骨密度。每次测量前均予以体膜检测，骨密度测量变异系数于腰椎正位为0.24%～0.69%。

1.3.4 骨代谢测定 于治疗前及治疗结束时抽取患者空腹外周静脉血4 mL，以GFX-105 型血液分离仪（上海同舸医疗器械有限公司）按 3 000 r／min 分离10 min。采用酶联免疫法检测骨保护素（OPG）、胰岛素样生长因子（IGFs）、骨源性碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（BGP）水平，用XL600 型全自动生化分析仪（山东博科生物产业有限公司）测定血钙（Ca）、血磷（P）水平。

1.4 统计学分析 数据处理选用SPSS18.0 进行，用（）表示计量资料，比较选用独立样本t检验进行，用［（例）%］表示计数资料，比较用χ2检验，P＜0.05，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 治疗组总有效率高于对照组，比较有统计学差异（P＜0.05）。

表1 2 组患者临床疗效比较（例）

2.2 治疗前后临床指标评分比较 治疗前，2 组临床指标比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，2 组腰部疼痛、腰膝酸软及夜尿次数评分均下降，治疗组低于对照组，比较有统计学差异（P＜0.05），见表2。

表2 2 组患者治疗前后临床指标评分比较（）

表2 2 组患者治疗前后临床指标评分比较（）

注：与对照组比较，∗P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05

组别 例数夜尿次数／分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后腰部疼痛／分 腰膝酸软／分对照组 43 6.45±0.63 3.70±0.56# 2.88±0.39 1.54±0.21# 2.55±0.42 1.38±0.19#治疗组 40 6.21±0.82 2.06±0.30#∗ 2.67±0.45 1.03±0.16#∗ 2.68±0.36 0.97±0.15#∗

2.3 治疗前后骨密度比较 治疗前，2 组骨密度比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，2 组大粗隆、股骨颈、Wards 三角区及腰椎L2-L4骨密度值均上升，治疗组高于对照组，比较有统计学差异（P＜0.05），见表3。

表3 2 组患者治疗前后骨密度比较（）

表3 2 组患者治疗前后骨密度比较（）

注：与对照组比较，∗P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05

组别 例数腰椎 L2-L4／（g·cm-2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后大粗隆／（g·cm-2）股骨颈／（g·cm-2）Wards 三角区／（g·cm-2）对照组 43 0.51±0.12 0.66±0.17# 0.63±0.12 0.79±0.16# 0.46±0.08 0.67±0.17# 0.74±0.12 0.80±0.16#治疗组 40 0.53±0.08 0.58±0.13#∗ 0.62±0.09 0.68±0.11#∗ 0.45±0.04 0.55±0.11#∗ 0.73±0.16 0.89±0.19#∗

2.4 治疗前后 血清 OPG、IGFs、BALP、BGP 水平 比较 治疗前，2 组血清 OPG、IGFs、BALP、BGP 水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，2 组血清 OPG 水平均下降，IGFs、BALP、BGP 水平均上升，治疗组变化更明显，比较有统计学差异（P＜0.05），见表4。

表4 2 组患者治疗前后血清 OPG、IGFs、BALP、BGP 水平比较（）

表4 2 组患者治疗前后血清 OPG、IGFs、BALP、BGP 水平比较（）

注：与对照组比较，∗P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05

组别 例数BGP ／（ng·mL-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后OPG／（ng·L-1）IGFs／（μg·L-1）BALP／（U·L-1）对照组 43 746.21±96.24 581.43±72.11# 96.42±10.20 121.06±16.89# 12.29±1.56 14.32±2.10# 17.65±2.14 22.77±3.02#治疗组 40 755.87±90.27 520.09±63.20#∗ 93.88±13.41 169.41±23.21#∗ 12.70±1.99 18.94±2.94#∗ 16.94±2.65 29.53±3.90#∗

2.5 治疗前后 Ca、P 比较 治疗前，2 组 Ca 及 P 比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，2 组 Ca 及 P 均上升，治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 2 组患者治疗前后Ca、P 比较（）

表5 2 组患者治疗前后Ca、P 比较（）

注：与对照组比较，∗P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05

组别 例数P ／（mmol·L-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后Ca／（mmol·L-1）对照组 43 2.16±0.29 2.28±0.27# 1.14±0.03 1.19±0.04#治疗组 40 2.19±0.35 2.45±0.38#∗ 1.13±0.05 1.28±0.06#∗

2.6 骨折发生率比较 治疗期间，对照组发生骨折18.60%（8／43）例，治疗组骨折 5.00%（2／40）例，治疗组骨折发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.7 安全性比较 2 组均有胃肠道反应、发热及嗳气发生，组间总不良反应率差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 2 组患者安全性比较（例）

3 讨论

骨质疏松症为全身性骨骼病变，其发生率随着年龄增长而上升，由于人口老龄化的加重，现已成为严重的公共健康问题，具有发病率高、依从性差、预后不佳等特点［7］。有效的药物治疗对骨质疏松症的防治有良好作用，双膦酸盐类药物能够抑制骨吸收，干扰破骨细胞，增加骨量，现已成为治疗骨质疏松症的常用药物［8］。阿仑膦酸钠作为一种双磷酸盐类抑制骨吸收药，其主要通过减弱成骨细胞内酶活性，明显抑制成骨细胞活动，降低骨吸收，增加骨形成，维持骨代谢的平衡，从而提高最终骨密度［9］。阿仑膦酸钠对骨吸收的抑制能力较强，抗骨折作用明显。动物试验发现［10］，阿仑膦酸钠和破骨细胞结合后可加大骨重建位点，降低骨小梁穿孔和骨转换风险，增强骨骼强度。但有研究报道［11］，尽管阿仑膦酸钠能够阻止骨吸收，但其对骨形成的作用较小，临床疗效仍有待提高。

中医学认为骨质疏松症为 “骨痹、骨萎”等范畴，其发病和肾气不足、脾失健运，气血失养有关，肾为先天之本，主骨生髓，肾气不足则骨髓难以生化，骨质枯槁；脾为后天之本，为气血生化之源，脾胃虚弱则气化失司，血难化精，难以生髓养骨，骨骼失养，引骨痹［12-13］。因此临床治疗应在补肾基础上，健脾以化生精血，补后天之本，强筋壮骨［14］。健脾壮骨汤中补骨脂、杜仲、骨碎补、淫羊藿均可补肾健骨；黄芪、怀山药、熟地可补益脾气、益髓填精、补后天之本；茯苓、山楂、白芍可健脾益胃；川牛膝、赤芍可濡养筋骨、祛瘀止痛。诸药配伍可共奏补肾健脾、壮骨填精气之功效，使骨有所充、髓有所化、筋有所养［15-16］。药理学研究表明［17-18］，骨碎补、杜仲及淫羊藿可利于骨折愈合，抵抗骨质疏松；熟地可增强骨髓的造血功能；黄芪能够促进成骨细胞增殖作用，调节机体微量元素平衡；怀牛膝可壮筋骨。动物试验证实［19］健脾中药能够调节骨质疏松症大鼠的骨和骨骼肌相关酶表达，从而对骨质疏松症起到治疗作用。本研究结果表明，健脾壮骨汤联合阿仑膦酸钠治疗后总有效率显著高于阿仑膦酸钠单用组，腰部疼痛、腰膝酸软及夜尿次数评分相对较低，表明二者联合能够提高临床效果，改善患者临床症状，减轻其痛苦，考虑与其作用机制不同，从而可起到协同增效作用。

骨密度为骨骼强度的重要指标，能够客观反映骨质疏松程度，对预测骨质疏松性骨折发生有明显优势，其值越低提示骨折发生的危险性越大［20］。相关研究发现［21］，中医药治疗骨质疏松症后腰椎L2-L4骨密度显著增加，表明其治疗的可行性，能够增加增加腰椎骨密度。本研究，2组治疗后大粗隆、股骨颈、Wards 三角区及腰椎L2-L4骨密度均上升，但健脾壮骨汤联合阿仑膦酸钠组改变较明显，表明二者联合治疗更能明显提高骨质量。骨密度虽可提示骨量改变，但其难以实时反映骨代谢变化，因此临床多需结合可预测股转化代谢标志物，以评估药物效果。骨重建为破骨细胞重复吸收及成骨细胞重复形成新骨的过程，并形成相应产物，产生骨形成指标［22］。OPG 主要来自于骨细胞，为骨代谢的1种主要负调控细胞因子，能够抑制破骨细胞的增殖、激活和凋亡。IGF-1 为促细胞生长多肽，来自于细胞及多个其他组织，既往研究已表明，IGF-1 能够促进全身器官生长，利于骨骼细胞分化及增殖，在骨纵向生长中起到重要作用［23］。碱性磷酸酶（ALP）同工酶主要来自于肝脏和骨，和骨钙素的改变呈正相关，对骨组织的敏感性及特异性相对较低。BALP 稳定性高，不受到器官疾病的影响，能够准确反映骨代谢状态。BGP 作为1种多肽类因子，多于成骨细胞内生成并释放，能够直观反映成骨细胞的功能，骨质形成状态［24］。本研究发现，健脾壮骨汤联合阿仑膦酸钠组治疗后血清OPG 水平均下降，IGFs、BALP、BGP 水平相应上升，可能与健脾壮骨汤通过改善脾脏功能，从而促进骨骼及肌肉协调性，促进骨合成有关。进一步分析发现，联合治疗组Ca 及P 水平改善更为明显，证实其临床效果。且二者联合治疗后骨折发生率相对较低，表明其对防治骨折方面有明显优势。2 组治疗期间的不良反应发生情况相似，患者均可耐受，安全性高。

综上所述，健脾壮骨汤联合阿仑膦酸钠对骨质疏松症患者的疗效确切，能够改善骨密度，调节骨代谢，降低骨折发生危险性。