血栓性血小板减少性紫癜30例临床分析

韦楠 夏冰天 章敬成 胡慧仙

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种临床罕见的危重症，典型的“五联征”表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血（MAHA）、神经精神症状、肾功能损害及发热，仅有前三项称为“三联征”。该病进展迅速，症状体征多变，早期易误诊、误治，病死率高。作者对30例血栓性血小板减少性紫癜患者的临床特征、诊治方法及转归进行回顾性分析，以期提高临床工作者对该病的认识，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月至2017年12月收住浙江大学金华医院相关科室（血液科、重症监护室、风湿科等）的TTP患者30例，诊断均符合文献标准［1］。其中男13例（43.33%），女17例（56.67%）；年龄21～83岁，中位年龄58岁。以最终治疗有效的20例患者作为有效组，无效并最终死亡的10例患者作为死亡组。

1.2 收集资料 TTP患者临床表现包括：（1）血小板减少性出血：皮肤黏膜瘀点瘀斑、口腔牙龈出血、血尿、黑便等；（2）微血管病性溶血性贫血（MAHA）：皮肤巩膜黄疸、浓茶样尿、胆红素尤其是间接胆红素升高等；（3）神经精神症状：头晕、头痛、嗜睡、烦躁不安、谵妄、昏迷、肢体麻木、口齿不清、癫痫等；（4）肾脏损伤：血尿、蛋白尿、少尿、血肌酐及尿素氮升高、急性肾功能衰竭等；（5）发热。动态监测实验室指标：血常规尤其是血红蛋白（HB）、血小板计数（PLT）、网织红细胞比例及外周血涂片破碎红细胞；生化指标包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、乳酸脱氢酶（LDH）；尿蛋白、尿潜血及大便潜血；凝血功能及D-D二聚体；Coomb's实验；骨髓穿刺等。血小板的恢复时间定义为从接受有效治疗至血小板计数上升达到正常（即＞100×109/L）并维持≥3d的时间。LDH恢复时间定义为从接受有效治疗至LDH恢复正常水平（100～224U/L）并维持≥3d的时间。破碎红细胞计数恢复定义为至少在不同日检测3次外周血涂片未检出破碎红细胞。

1.3 血浆ADAMTS13活性剂抑制物检测 采集血浆置换（PE）前的患者静脉血（枸橼酸抗凝）进行血浆ADAMTS13活性检测，如活性＜10%则判定为ADAMTS13活性缺乏并进一步测定血浆ADAMTS13抑制物水平。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件。对收集资料进行正态性检验。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 30例患者中28例（93.33%）急性起病，2例（6.67%）慢性起病；17例（56.67%）患者无明显诱因起病，余分别继发于自身免疫性疾病5例（16.67%）、恶性肿瘤4例（13.33%）、妊娠或产后2例（6.67%）、毒蛇咬伤1例（3.33%）及感染1例（3.33%）。

2.2 临床表现 30例TTP患者首发症状多样，常单发或联合出现，并在病程中可进行性加重。5例患者（16.67%）出现“三联征”，18例（60.00%）表现为典型的“五联征”，具体表现见表2。

表2 30例患者临床表现［n（%）］

2.3 实验室检查 （1）血细胞分析：所有患者血常规均提示血小板减少及贫血，PLT中位数为7.5（1～77）×109/L，PLT＜30×109/L 者占90%（27/30）；HB中位数69（20～113）g/L，中重度贫血者86.67%（26/30）；网织红细胞比例中位数为7.5（0.2～35.5）%，其中＞1.5%者占90%（27/30）；27例（90%）患者完善外周血涂片检测，其中14例（51.85%）可见破碎红细胞，比例为2%～7%。（2）生化检查：30例患者总胆红素中位数为47.75（10.7～110.3）μmol/L（正常参考值5.0～22.0 μmol/L）；间接胆红素中位数为34.75（8.5～95）μmol/L（正常参考值1.0～20.0 μmol/L）；LDH中位数为1124.5（160～3246）U/L（正常参考值100～225U/L）；肾功能异常者22例（73.33%），肌酐中位数186（137～348）μmol/L（正 常 参 考 值40.0～135.0μmol/L），血尿素氮中位数13.34（7.58～37.86）mmol/L（正常参考值3.20～7.14 mmol/L）。（3）尿常规及大便常规：尿蛋白阳性者25例（83.33%），尿潜血阳性者24例（80.00%），大便潜血阳性者10例（33.33%）。（4）ADAMTS13活性剂抑制物检测：12例（40.00%）患者完善该检查，返回报告示患者ADAMTS13活性均＜5%，且抑制物均阳性。（5）骨髓穿刺：22例（73.33%）患者完善骨髓穿刺检查，其中3例（13.64%）可见肿瘤细胞浸润，余18例（87.36%）均表现为不同程度的巨核细胞增生，部分伴有成熟障碍。（6）其他：30例患者中5例（16.67%）凝血功能异常，主要表现为血浆凝血酶原时间（PT）及活化部分凝血活酶时间（APTT）延长。所有患者Coomb's实验均呈阴性。

2.4 治疗 所有患者均应用糖皮质激素治疗，仅4例（13.33%）患者单用糖皮质激素，其余26例（86.67%）均行血浆置换治疗，并在此基础上联合丙球（和）或免疫抑制剂（环孢素、硫唑嘌呤、长春地辛等）治疗。2例（6.67%）患者在病程中应用利妥昔单抗（375mg/m2或100mg 1次/周，连用4周）。（见表3）

表3 30例TTP患者治疗方法及转归［n（%）］

2.5 转归 30例患者中，有10例（33.33%）最终因病情进展死亡，其中单用糖皮质激素治疗者3例，最终死因包括颅内出血、脑疝、呼吸衰竭、急性肾衰竭等。20例（66.67%）患者在治疗后症状明显改善，复查LDH均降至正常，其中17例（85%）患者在治疗后血小板上升至＞100×109/L，3例（15%）患者长期门诊随访PLT稳定于50×109/L～80×109/L，治疗开始至最终缓解所需天数中位数为13d（4～41d）。1例患者随访至2018年3月复发3次，均为自行停用激素及免疫抑制剂后复发，再次入院行PE治疗后好转。

死亡的10例患者总胆红素水平高于治疗有效组，差异有统计学意义（P＜0.05）；间接胆红素显著高于治疗有效组，差异有统计学意义（P＜0.01）。而年龄、体温、PLT、血红蛋白、血小板计数、网织红细胞比例、ALT、AST、血肌酐、血尿素氮及LDH水平差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表4）。

表4 不同治疗结果TTP患者临床特征比较（x±s）

3 讨论

TTP是一组临床罕见、进展迅速、病死率高的微血管血栓-出血性疾病。研究证实，TTP的发病与体内一种裂解血管性血友病因子（VWF）多聚体的金属蛋白酶缺陷有关［2］。该酶最终被提纯并命名为血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）［3］。继发性TTP的常见诱因包括感染、肿瘤、自身免疫性疾病、肝脏疾病、子痫以及药物等。而特发性TTP即无明确诱因下发病，90%患者体内检测ADAMTS13活性明显降低（多＜10%）。本资料中1例患者继发于毒蛇咬伤，既往未见类似报道，相比其他病例，该患者出现神经精神症状及循环受累更加迅速，但及时血浆置换反应性可，最终预后良好。

TTP诊断主要依赖于临床表现及实验室检查［1］。本资料中大部分TTP患者表现出典型的“五联征”，其比例远高于其他同类型研究所报道，考虑可能由于确诊时间较晚所致。所有患者均有血小板减少症状（90%患者血小板＜30×109/L）。总胆红素尤其是间接胆红素明显升高者提示体内溶血程度重，多脏器受累可能性大，且升高的胆红素也对肺、心、脑等重要器官有毒性作用，导致病死率明显升高，因而可作为预测患者预后的重要指标。部分患者外周血涂片未见破碎红细胞，可能与送检时间、溶血速度、检验技术等有关。骨髓穿刺特异性较低，但临床工作中仍应及时检查以排除其他疾病。因经济原因仅部分患者（40%）送检ADAMTS13活性检测，最终报告均提示活性严重降低且伴有抑制物阳性。

一旦确诊TTP，应立即启动治疗。血浆置换（PE）是公认的首选治疗措施，可有效逆转症状，改善预后。作用机制包括：迅速清除体内ADAMTS13自身抗体；补充ADAMTS13；去除导致血管内皮损伤和激活血小板的多种细胞因子。推荐单次置换血浆量为40～60ml/（kg·d）［4］。本资料中26例患者予PE治疗，最终死亡7例，病死率（26.92%）明显增高，可能的原因是确诊时间偏晚导致PE时机延误或者置换量不足。此外，糖皮质激素也是治疗TTP的重要措施。一项随机对照实验表明大剂量甲泼尼龙［10mg/（kg·d）×3d］相比标准剂量［1mg（kg·d）×3d］有更高的缓解率［5］。对于复发或者PE效果不佳者，可加用免疫抑制剂如长春新碱、环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。利妥昔单抗作为CD20抗原嵌合抗体，近年来逐渐应用于血浆疗法不缓解者，并取得较好效果。但对于利妥昔单抗的给药时机及剂量、疗程等无统一意见，目前推荐治疗剂量为375mg/m2，连续应用4周，起效时间多在应用治疗后的1～3周［6］。因利妥昔单抗价格高昂目前多应用于难治复发患者，但国内血浆疗法同样面临血源紧张的困境，故利妥昔单抗仍有望通过减少PE次数、降低TTP远期复发风险而成为TTP治疗一线用药。是否输注血小板治疗仍存在争议，目前认为如无严重的危及生命的出血风险，治疗仍以PE联合免疫抑制剂或利妥昔单抗为主。

TTP治疗的新方法及新药物也在不断探索中。Eskazan报道在复发难治获得性TTP患者中，硼替佐米治疗缓解率达到91.67%（11/12），其机制可能为抑制抗ADAMTS13抗体的浆细胞的合成［7］。一项来自欧洲多中心的研究中15例TTP患者予重组ADAMTS-13治疗后血小板计数均表现上升趋势，且安全性良好［8］。有效预测并降低TTP患者的复发风险也是亟待解决的另一难题。ADAMTS13活性水平是预测复发的良好指标［9］。不成熟血小板部分（IPF）作为骨髓巨核细胞合成释放、富含RNA、呈网状分布且体积更大的血小板，有报道其绝对计数持续增高预示患者复发可能性更高［10］。

本研究回顾分析了30例患者的临床特征、诊断、治疗及预后，研究发现，胆红素尤其是间接胆红素水平升高者预后差，及时PE置换能有效降低病死率。在今后的临床工作中，仍需大量研究，探索早期识别、诊断及治疗TTP的新方法以进一步改善患者预后。