不同表型PCOS患者血清皮质醇水平及其影响因素的研究*

廖 鑫，李豪鹏，邓凡曲，张 晗，高 琳△，张开羽，张 琳，章 莹

(1.遵义医学院附属医院内分泌科，贵州遵义 563099；2.遵义医药高等专科学校护理系，贵州遵义 563006)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期不孕妇女中高发的一种内分泌代谢性疾病，具有排卵功能障碍、月经紊乱、雄激素水平升高、卵巢多囊样改变等一系列临床表现或生化指标升高及影像学改变等特点。其病理生理改变往往存在下丘脑-垂体-性腺(hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG)轴功能紊乱，目前研究认为HPG轴紊乱和胰岛素抵抗在PCOS的发生、发展中具有重要作用。PCOS因其临床表现不尽相同，故按照其不同表现分为多个亚型，每个亚型具有很强的异质性[1]，其激素异常的类型亦不同。PCOS患者体内皮质醇代谢改变可能会导致肾上腺源性的雄激素增多，从而引起下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal gland，HPA)轴功能紊乱。对该类患者血清皮质醇(cortisol,COR)水平的研究，有助于了解PCOS患者的代谢紊乱机制。在2003年鹿特丹欧洲人类生殖及胚胎学会和美国生殖医学学会(ESHRE/ASRM)诊断分型下，各组不同表型PCOS患者血清COR水平可能会因其激素变化的不同而发生变化，而目前国内对于不同表型PCOS患者血清COR水平的研究尚少见报道。本研究通过观察不同表型PCOS患者及健康人群间血清基础COR水平及其与糖脂代谢及性激素相关指标的关系，以期为PCOS患者代谢紊乱的机制及临床诊治提供思路。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年1月至10月在遵义医学院附属医院内分泌科及妇科门诊、住院的PCOS 患者150例，年龄18～40岁，平均(24.51±3.70)岁。PCOS患者纳入标准：依据2003年鹿特丹ESHRE/ASRM标准，PCOS的诊断在排除其他已知内分泌系统相关疾病(如分泌雄激素的肿瘤和Cushing综合征、21-羟化酶缺乏症、先天性肾上腺皮质增生等)后，在下列3项指标中符合任意2项，则可诊断：(1)稀发排卵或无排卵(oligo-anovulation，OA)，即月经周期大于35 d，≤8次/年月经或闭经超过6个月；(2)高雄激素血症(hyperandrogeoism，HA)和(或)HA临床表现(如多毛、痤疮)；(3)超声检查发现卵巢多囊样改变(polycystic ovary，PCO)，即一侧或双侧卵巢内卵泡(直径2～9 mm)≥12个，和(或)卵巢体积大于或等于10 mL[2]。依据诊断标准将150例PCOS患者分为4个亚组:OA+HA+PCO组(OHP组，n=66)；OA+HA组(OH组，n=42)；OA+PCO组(OP组，n=40)；HA+PCO组(HP组，n=2，数量偏少该组未纳入研究)。另选来自本院门诊体检的健康妇女44例作为对照组，年龄18～40岁，月经周期正常及无稀发排卵；无多毛、痤疮等高雄激素体征；基础性激素水平无异常；超声检查排除卵巢多囊样改变。排除标准：(1)全身性疾病的急性期；(2)有明确的心血管疾病、肿瘤、内分泌疾病等；(3)近3个月使用影响糖脂代谢药物。

1.2方法

1.2.1人体一般指标的测量 由指定人员对受试者询问病史，行体格检查。测量各组对象身高、体质量、腰围、臀围及血压，计算体质量指数(body measure index，BMI)。

1.2.2实验室检测 月经周期规律的受试者在月经周期的第3～7天，不规律或闭经者任意时间进行性激素测定。所有患者禁食8～12 h，次日清晨8：00-10：00点抽取肘静脉血，测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、三酰甘油(triglyeride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，均采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测；放免法测量空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、雌二醇(estradiol，E2)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡素(follicle-stimulating hormone，FSH)、泌乳素(prolactin，PRL)、总睾酮(testosterone，TEST)、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosteronesulfate，DHEA-S)、COR，采用Roche Cobas E601全自动电化学发光免疫分析仪分析。COR试剂盒购自Roche Diagonostics GmbH公司，试剂盒提供的实验室参考范围，基础COR水平为171～536 nmol/L。DHEA-S试剂盒购自SIMENS，其余所有激素试剂盒均购自Roche Diagonostics GmbH公司。计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)，公式如下：HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5

表1 各组对象年龄及BMI等指标比较

a:P<0.05，与对照组比较；b:P<0.01，与OP组比较

表2 各组对象TC及LDL-C等指标比较

a:P<0.05，与对照组比较；b:P<0.01，与OP组比较；c:P<0.05,与OH组比较

表3 各组对象LH及LH/FSH等指标比较

a:P<0.05，与对照组比较；b:P<0.01，与OP组比较

2 结 果

2.1各组对象相关临床资料比较 各组间年龄、血糖比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组PCOS患者腰围、TG、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR均明显高于对照组(P<0.05)，E2低于对照组(P<0.05)。OHP组患者COR、TEST、DHEA-S、LH、LH/FSH比值均明显高于对照组(P<0.05)，OHP组患者COR、TEST、DHEA-S明显高于OP组(P<0.01)。OH组患者BMI、TEST、DHEA-S明显高于对照组(P<0.01)，且OH组患者血清TEST、DHEA-S明显高于OP组(P<0.01)。OP组BMI明显高于对照组(P<0.01)，见表1～3。

2.2血清基础皮质醇浓度与其他各项指标相关性分析 通过对3组PCOS患者进行Pearson线性相关分析发现，PCOS患者血清COR水平与BMI呈负相关(r=-0.288，P=0.010)，与LH、TEST、DHEA-S正相关(r=0.257、0.231、0.323，P=0.023、0.042、0.004)。3组PCOS患者血清COR水平与其他指标无相关性。

2.3多元线性逐步回归分析 在PCOS患者中，以血清COR为应变量，以BMI、LH、TEST、DHEA-S为自变量进行多元性回归分析，结果显示BMI、LH、DHEA-S是COR水平升高的独立危险因素，所得回归分析方程Y=548.190-12.923XBMI+12.275XLH+28.196XDHEA-S。

3 讨 论

由于PCOS发病的异质性及复杂性，发病机制尚不明确，治疗也缺乏针对性，其发病除了认为与HPG轴功能紊乱有关，尚认为HPA轴的异常也是导致出现不同亚型PCOS的主要原因。针对不同表型PCOS患者，多数研究表明不同表型的PCOS患者均有腹型肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢异常及性激素水平的紊乱[3-6]。目前对PCOS患者血清基础COR水平研究存在很大争议，有研究认为血清基础COR水平升高[7-8]，也有研究认为血清基础COR水平降低[9]，部分研究认为其水平与健康者无差异[10-12]。分析造成这些争议可能由于PCOS患者存在不同表型，每个表型具有特有的特征，故本研究通过对不同表型的PCOS患者血清基础COR水平的观察，分析不同表型PCOS患者的血清基础COR水平及其影响因素。本研究结果显示OHP组患者血清COR水平明显高于对照组，而其他两组PCOS患者血清COR水平与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。相关回归分析显示，LH、BMI、DHEA-S是PCOS患者血清基础COR独立危险因素。该研究结果与TOCK等[13]研究结果相似，其结果显示，与健康对照组相比，非肥胖的PCOS患者具有高水平的唾液COR、DHEA-S、LH，且LH和胰岛素是唾液COR升高的独立危险因素。分析导致PCOS患者血清基础COR升高的原因可能是由于肾上腺皮质存在LH受体，升高的LH与其受体结合，从而促进肾上腺皮质分泌COR。该研究主要探讨了肥胖与非肥胖PCOS患者COR的变化，本研究未根据PCOS患者不同BMI进行分组讨论，主要研究了不同亚型中COR的变化，但研究结果也同样显示了BMI及LH是PCOS患者血清基础COR升高的独立危险因素。KERO等[14]研究者通过转基因建立了高表达LH小鼠，发现高表达LH小鼠具有卵巢多囊样改变、双侧肾上腺增生，导致雄激素及COR产生增加。此外有研究表明，过表达LH受体的牛肾上腺细胞移植到小鼠体内能够产生亚临床或中度的高皮质醇血症[15]。这些研究进一步说明OHP型PCOS患者血中高水平的COR可能是由于高水平LH导致的，且OHP组患者血清COR较其他表型PCOS患者明显增高。因此，本研究认为，随着PCOS不同表型特征的增多，这种表现就越明显，可能激素紊乱及代谢异常就越趋严重。此外，BMI、DHEA-S对患者血清基础COR的影响，作者认为可能是肥胖PCOS患者COR的外周清除率增加，从而导致COR下降，机体为了维护正常的COR水平而激活患者HPA轴功能，导致了促肾上腺皮质激素(ACTH)水平升高进而使肾上腺过多的分泌COR与DHEA-S。但对于其确切的病理生理机制还有待于进一步研究。

本研究通过观察8:00-10:00点的COR与PCOS患者病情的相关性，以期探讨PCOS激素及代谢紊乱的发病机制。但本研究只是一个横断面研究，且只测定了8:00-10:00 COR水平，而未观察COR的变化节律性，难以分析患者COR的变化与激素紊乱的因果关系。以后课题组将进一步对COR的昼夜变化与PCOS不同表型患者激素水平的相关性进行研究，对PCOS激素紊乱变化的机制进行深入了解。

综上所述，OHP表型PCOS患者具有血清基础COR水平升高特征，且可能与LH相关。故在以后研究中需关注不同表型PCOS患者COR变化，以期为探究PCOS的发病机制，进而为PCOS患者精准诊疗提供一定思路。