基于冠状动脉CTA的血流储备分数对冠心病心肌缺血诊断价值的Meta分析

詹友军，彭俊红，胡浩，周利华

冠心病(coronary artery disease，CAD)在心血管疾病死亡率中位居首位，已位居我国居民死亡率的第2位，准确评价CAD患者心肌血流灌注动力学改变对患者治疗方案的选择及改善预后均具有重要意义[1]。有创性冠状动脉造影(invasive coronary arteriongraphy，ICA)检查中经压力导管所测得的血流储备分数(fraction flow reserve，FFR)是目前评价冠状动脉血流动力学功能的金标准[2]，但因其有创性临床应用受限，基于冠状动脉CT 血管成像(coronary computed tomography angiography，CCTA)数据应用高级流体力学分析软件获得基于冠状动脉CTA的血流储备分数(FFRCT)值的无创方法成为近年来研究的热点，国外已有相关研究证实FFRCT对于CAD 患者心肌缺血具有良好的诊断价值，国内研究目前报道尚少。笔者通过Meta分析的方法系统性评价目前国内外关于FFRCT对冠心病心肌缺血的诊断研究结果，从而对该方法的诊断效能做出综合、客观、准确的评价。

材料与方法

1.资料来源

检索的数据库包括Pubmed、Medline、Embase、中国知网、万方、维普数据库。英文检索词为(“computed tomography ”or“CT”)and(“ fractional flow reserve”or “FFR” )；中文检索词为“CT”和“血流储备” 或 “FFR”、“FFRCT”。检索时间均从建库截止至2018 年7月。为尽量查全文献，采用网上检索与手动检索相结合的方式，并对纳入文献的参考文献进行二次检索。

2.纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型。公开发表的FFRCT评价冠心病心肌缺血的应用价值的文献，限中英文。②研究对象。接受冠状动脉CTA和ICA检查及FFR测量的拟诊或确诊冠心病患者，样本病例数≥ 30例，病变血管≥30支。③金标准。 经ICA检测的FFR, FFR和FFRCT诊断心肌缺血的阈值为0.8。④可以直接或间接提取四格表数据包括真阳性值(true positive，TP)、假阳性值(false positive，FP)、假阴性值(false negative，FN) 、真阴性值(true negative，TN)等指标。

排除标准:①重复发表的文献(保留数据最全最新的文献)；②综述、评述、病例报告及文摘类研究；③无法获取全文或数据不全；④动物实验。

3.文献资料提取和质量评价

由两位主治及以上职称的医师独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧则通过讨论协商达成一致性意见。提取的资料特征主要包括第一作者、发表时间、国籍、研究类型、设备类型、样本量等，提取的四格表数据信息包括TP、FP、FN、TN或敏感度(sensitivity，Se)、特异度(specificity，Sp)等指标。

按照Cochrane 协作网推荐的诊断准确性研究质量评价(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Study，QUADAS)[3]工具由3位评价员独立评价纳入文献的质量。对14个评价条目做出“是”(低度偏倚或适用性好) 、“否”(高度偏倚或适用性差) 或“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断，满足“是”的条目≥10条的纳入文献视为质量较高的文献。

4.统计学分析

采用Meta-Disc1.4软件进行统计学分析。采用Cochran-Q检验及I2值检验异质性大小，若I2<50%可认为研究结果间有较低异质性，若I2≥50% 则存在高度异质性。以诊断比值比(diagnostic odds ratio，DOR)为效应量，当I2≥50%时采用随机效应模型合并效应量，反之采用固定效应模型。采用Spearman相关分析检验有无阈值效应引起的异质性，若Spearman相关系数呈高度正相关且P值<0.05，提示存在阈值效应，反之则提示不存在由阈值效应引起的异质性。如存在阈值效应，拟合受试者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲线为数据合并的最佳方式。若无阈值效应，则计算合并敏感度(Se)、特异度(Sp)、阳性似然比(positive likelihood ratio，LR+)、阴性似然比(negative likelihood ratio，LR-)、诊断比值比(DOR)、汇总ROC(SROC)曲线下面积(area under curve，AUC)并绘制森林图。采用Stata12.0软件以DOR为效应量，应用Deek's漏斗图对称性检验检测发表偏倚，若漏斗图不对称(斜率系数的P值<0.05)，则提示存在发表偏倚。

表1 纳入研究的10篇文献的基本研究特征及诊断参数

表2 诊断性试验质量评价标准QUADAS工具评价汇总 (篇)

结 果

1.文献检索结果

通过初步检索获得可能相关的文献336篇,经过阅读标题、摘要及全文逐层严格筛选排除，最终纳入10篇文献[4-13]，其中英文7篇，中文3篇；前瞻性研究7篇，回顾性研究3篇。10篇文献共纳入研究的患者830例，病变血管1793支。10篇文献均进行了血管水平研究，其中6篇同时进行了患者水平研究。纳入研究的10篇文献的基本特征见表1。

2.纳入文献的质量评价

按照诊断试验的设计特征，主要评价标准共计14项，评价结果见表2。纳入研究的10篇文献中7篇满足14条评价标准，1篇满足13条标准，2篇满足12条标准，提示纳入的10篇文献均具有较高质量。

3.统计分析结果

发表偏倚分析:按血管水平和患者水平分别对纳入的研究绘制Deek's漏斗图(图1、2)，结果显示P值分别为0.15和0.20(均>0.05)，提示本研究纳入的文献无明显的发表偏倚。

阈值效应分析：Spearman相关检验结果显示血管水平Spearman相关系数为-0.10，P=0.78，患者水平Spearman相关系数为0.31，P=0.54，表明在血管水平和患者水平均不存在阈值效应。

异质性分析：以DOR为效应量，异质性检验结果显示血管水平I2值为74.1%(P<0.01)，存在明显异质性，患者水平I2值为24.3%(P>0.05)，存在较低的异质性，故采用随机效应模式合并血管水平效应量，采用固定效应模式合并患者水平效应量。

Meta分析结果：根据异质性大小采用相应效应模式合并汇总各效应量，以血管为分析单位合并后的Se、Sp、LR+、LR-、DOR分别为0.84(95%CI：0.81～0.87)、0.76(95%CI： 0.74～0.79)、3.76(95%CI：2.69～5.26)、0.22(95%CI：0.17～0.29)、19.03(95%CI：10.48～34.54)，Se、Sp森林图见图3、4。以

患者为分析单位合并后的Se、Sp、LR+、LR-、DOR分别为0.89(95%CI：0.85～0.92)、0.72(95%CI：0.67～0.76)、3.00(95%CI：2.60～ 3.47)、0.16(95%CI：0.12～0.22)、19.69 (95%CI：13.40～28.93，表3)，Se、Sp森林图见图5、6。在血管水平和患者水平汇总SROC曲线下面积(AUC)分别为0.89和0.91(图7、8)。

图1 血管水平Deeks＇漏斗图(P=0.15)。 图2 患者水平Deeks＇漏斗图(P=0.20)。 图3 血管水平合并后的敏感度森林图。 图4 血管水平合并后的特异度森林图。

表3 FFRCT在血管水平和患者水平各效应量合并汇总

讨 论

随着近年来CT设备和技术的不断更新，CCTA检查凭借良好的诊断敏感度和阴性预测值已成为CAD无创性筛查的首选方法，通常认为冠脉狭窄≥50%为冠状动脉血流梗阻性病变的诊断标准，相关研究表明冠脉中重度狭窄(狭窄≥50%)患者中近一半不引起心肌缺血，常致患者行不必要的ICA检查[14-15]。FFR是指冠状动脉存在狭窄病变时，该血管所获得的血流量与无狭窄时所获得的最大血流量之比。有研究表明当冠状动脉狭窄处FFR值>0.8时，该处心肌血流灌注无明显动力学改变，可不必进行临床干预[2]。

近年来，国外有研究表明以CCTA数据为基础的FFRCT不仅能有效诊断冠脉血管狭窄程度，还能检测病变处FFR值以提示局部心肌缺血情况，目前国内外关于FFRCT诊断准确性方面的研究报道尚不足，且大部分研究的样本量较小，诊断结果存在一定程度的差异性。笔者通过Meta分析有效扩大样本含量，减少随机误差，并且通过对有同类研究目的的多个独立研究结果进行系统性分析，更科学、客观地评价以FFR≤0.8为阈值时FFRCT对冠心病心肌缺血的诊断价值。

1.Meta分析结果

本研究结果显示，以血管病变和患者为分析单位时，合并后的Se较高，分别为0.84和0.89，表明FFRCT能很好地筛查出心肌缺血的患者和血管；合并后的Sp分别为0.76和0.72，提示FFRCT在判断有无心肌缺血上有重要价值。阳性似然比表明诊断试验出现真阳性结果是假阳性的倍数，值越大，表明诊断价值越高；阴性似然比表明诊断试验出现假阴性结果是真阴性的倍数，值越小，表明诊断价值越高，本研究合并后的LR+、LR-分别为3.76、0.22和3.00、0.16，均提示FFRCT对心肌缺血的诊断价值较高。诊断比值比表示检测患者出现心肌缺血阳性结果与阴性结果的比值，合并后的DOR值分别为19.03和19.69，证实了FFRCT拥有较高的病变检出率。SROC曲线下面积是综合评价诊断试验诊断准确性的最佳指标，通常AUC值在0.5以下、0.5～0.7、0.7～0.9及0.9以上分别表明无诊断价值、较低诊断价值、较高诊断价值及极高诊断价值，本研究合并后的AUC为0.89和0.91,进一步表明FFRCT在冠心病心肌缺血上有较高的诊断价值，值得在临床上推广应用。

2.纳入文献的质量和异质性、发表偏倚分析

本研究共纳入文献10篇，质量评价结果显示7篇满足全部标准，余3篇均满足最少12条以上评价标准，表明纳入该研究的文献质量较高，提示研究结果的可靠度高。异质性分析结果显示患者水平I2值为24.3%，提示无明显异质性，血管水平I2值为74.1%，异质性较大，而Spearman相关检验结果显示患者水平和血管水平均不存在阈值效应造成的异质性，说明异质性主要来源于血管水平间，笔者考虑可能原因为各研究纳入患者血管病变程度的差异及每例患者冠脉病变血管CTA显示支数的差异，有待进一步研究证实。通过绘制Deeks＇漏斗图检验结果显示在血管水平和患者水平均不存在明显发表偏倚，表明纳入的10篇文献共16项研究结果的可信度较高。

图5 患者水平合并后的敏感度森林图。 图6 患者水平合并后的特异度森林图。 图7 血管水平的SROC曲线图。 图8 患者水平的SROC曲线图。

3. FFRCT对冠心病心肌缺血诊断的临床意义

FFRCT通过单次CCTA检查数据可一站式评估冠状动脉疾病的形态解剖和FFR功能信息，而无需额外采集影像和使用负荷药物。多项研究表明，FFRCT在诊断心肌缺血的准确性上明显高于CCTA形态学诊断[4,6-8,10,12]，FFR与造影对比指导的冠状动脉介入治疗研究结果也表明约1/3狭窄程度为50%～70%的病灶其FFR≤0.80，约1/5狭窄程度为71%～90%的病灶其FFR>0.80[15]，提示冠状动脉管腔狭窄与心肌缺血之间存在复杂关系，FFRCT主要目标是筛查出存在血流灌注异常的血管狭窄性病变，可明显提高CCTA诊断心肌缺血的特异性，减少不必要的介入治疗，更精准地指导临床医生选择适当的治疗方案。目前以FFR≤0.80为心肌缺血的阈值已被广泛接受并指导临床决策，以FFR为指导的有效临床干预可以明显改善患者远期临床预后，降低不良事件的发生率及支架使用数量[2,14]。本研究结果表明FFRCT对CAD心肌缺血有较高的诊断效能，刘春雨等[13]研究表明冠脉钙化斑块不影响FFRCT的诊断效能，提示FFRCT具有良好的临床应用前景。

4．本研究的局限性

纳入的10篇文献中7篇为前瞻性研究，3篇为回顾性研究，存在一定的病例选择偏倚；在血管水平上各研究结果间存在异质性，未进一步分析异质性来源。另外本研究在不同CT设备及分析软件、冠脉狭窄程度及CCTA检查与ICA检查间隔时间不同等方面未做进一步的亚组分析，有待进一步研究。

综上所述，以FFR≤0.8为阈值，在血管水平和患者水平上FFRCT诊断冠心病心肌缺血均有良好的敏感度和特异度，诊断结果有较高的准确度，值得临床推广应用。FFRCT在准确评估冠脉形态学狭窄程度的同时还能够筛查出因血管狭窄造成的心肌缺血，具有良好的应用前景，可以作为一种无创性筛查CAD患者心肌缺血的有效手段。