利伐沙班与基因检测指导的华法林治疗下肢深静脉血栓的研究

高文博，胡何节，王晓天，方征东，孙小杰，葛新宝

(安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院血管外科，合肥 230001)

下肢深静脉血栓又称作下肢深静脉血栓形成，是指静脉血液在下肢深静脉血管内的异常凝结，部分患者可伴有下肢水肿、继发性静脉曲张、皮炎及色素沉着等[1]。目前，临床上对于下肢深静脉血栓形成的发病机制普遍认为与静脉血流滞缓、静脉壁损伤、血液高凝状态等有关，影响患者健康与生活[2]。国外学者研究表明[3]：下肢深静脉血栓形成主要是由于患者长期卧床或髋、膝关节置换术后常见的并发症，且疾病发生率呈上升趋势。临床中，治疗下肢深静脉血栓方法主要包括：抗凝、溶栓治疗、取栓术、后续长期治疗及辅助治疗为主，能有效的改善患者症状，延缓病情发展，但是患者选择何种方法缺乏统一的标准[4-5]。本研究旨在探讨利伐沙班与基因检测指导的华法林治疗下肢深静脉血栓患者中的临床效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年2月至2018年2月安徽省立医院治疗的下肢深静脉血栓患者160例，按采用治疗方案不同分别为利伐沙班组和基因检测组。利伐沙班组80例，男53例，女27例；年龄范围24～86岁，年龄(57.1±6.8)岁；体质指数(BMI)范围22～26 kg/m2，BMI为(24.11±1.23)kg/m2；基因检测组80例，男48例，女32例；年龄范围23～85岁，年龄(56.8±6.8)岁；BMI范围23～26 kg/m2，BMI为(24.02±1.21)kg/m2。本研究均在安徽省立医院伦理委员会监督、批准下完成，两组性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准[6-7]纳入标准： (1)符合《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》中下肢深静脉血栓形成临床诊断标准；(2)均为初发患者，且未接受过任何方法治疗；(3)符合利伐沙班、华法林治疗适应证。排除标准：(1)合并严重心肺疾病、恶性肿瘤、严重感染或肝肾功能不全患者；(2)存在抗凝治疗禁忌患者；(3)难以遵循医嘱完成相关检查、治疗者。

1.3 方法 所有患者治疗前均完善相关检查，所有患者住院期间均口服抗凝药物治疗、干预[8-9]。利伐沙班组：采用利伐沙班治疗。住院当天就开始口服利伐沙班[Bayer Schering Pharma AG(德国)生产]15 mg，每天2次，连续服用21 d，第22天调整利伐沙班20 mg，每天1次，连续治疗6个月。基因检测组：根据cyp2c9及vkorc1基因检测结果，结合年龄、性别、体质量等临床因素，使用IWPC华法林药物运算公式，计算出患者华法林预测剂量。住院期间入院开始使用低分子肝素(赛诺菲安万特投资有限公司生产)抗凝，根据基因检测的推荐剂量第2天开始使用华法林(上海信谊药厂有限公司生产)，华法林达到抗凝目标[国际标准化比值(INR) 2～3]之后停止使用低分子肝素。在治疗期间对患者进行1个月、3个月及6个月随访，对患者效果进行评估。

1.4 观察指标 (1)治疗依从性。采用医院自拟问卷调查表对两组治疗后1个月、3个月、6个月依从性进行评估，量表总分100分，得分95分视为依从[10]。(2)下肢深静脉血栓复发率。治疗6个月后，两组均复查下肢深静脉彩色多普勒超声，观察有无再次复发下肢深静脉血栓。(3)生活质量。采用WHOQol-BREF生活量表对两组治疗前、治疗后6个月从生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力角度进行评估。量表覆盖5个领域，24个方面，每个方面具有4个问题条目，共计100个问题，量表信度0.581，效度>0.8，分值越高，生活质量越高[11]；(4)出血事件。记录并统计两组治疗后6个月颅内出血、胃肠道出血、肉眼血尿、皮肤及黏膜出血发生率。

1.5 统计学处理 采用SPSS18.0软件处理。计数资料采用例(%)表示，行χ2检验。计量资料采用表示，组间比较行成组t检验，组内前后比较行配对t检验。P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗依从性及血栓复发率比较 利伐沙班组治疗后1个月、3个月、6个月治疗依从性，均高于基因检测组(P<0.05)；利伐沙班组治疗后6个月复发率，低于基因检测组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗依从性及血栓复发率比较[例(%)]

2.2 两组生活质量评分比较 利伐沙班组与基因检测组治疗后6个月生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力评分，均高于治疗前(P<0.05)；利伐沙班组治疗后6个月生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力，均高于基因检测组(P<0.05)。见表2。

表3 两组出血事件发生率比较[例(%)]

注：颅内出血事件比较为精确概率检验，无统计量

2.3 两组出血事件发生率比较 利伐沙班组治疗后6个月颅内出血、胃肠道出血、肉眼血尿、皮肤及黏膜出血发生率，均低于基因检测组(P<0.05)。见表3。

3 讨论

下肢深静脉血栓形成是血管外科常见的血栓性疾病之一。其主要机制是血液在静脉内异常凝结形成血栓，进一步阻塞血管影响血液回流，从而引起一系列临床不适症状。临床上多采用抗凝治疗、溶栓治疗和取栓手术治疗为主。目前常用的抗凝药物包括：肝素、维生素K拮抗药物华法林、新型抗凝剂利伐沙班等，这些方法各有其优缺点，患者选择何种治疗方法缺乏统一的标准[12]。华法林是下肢深静脉血栓患者中常用的治疗药物，虽然能改善患者症状，但是该药物临床使用时治疗窗口相对较窄，治疗时必须将INR控制在2.0～3.0[13]。对于INR低于2时抗凝疗效欠佳；对于INR超过3者容易增加出血风险，难以达到预期的治疗效果。同时，尽管华法林治疗过程中可给予cyp2c9及vkorc1基因检测，但是检测具有一定的滞后性，检测所耗时间相对较长，花费相对较高，可重复性较差，难以准确地反映患者治疗预后情况。

近年来，利伐沙班在下肢深静脉血栓患者中得到应用，且效果理想。本研究中，利伐沙班组利伐沙班治疗后1个月、3个月、6个月治疗依从性，均高于基因检测组(P<0.05)；利伐沙班组治疗后6个月复发率，低于基因检测组(P<0.05)。由此看出：利伐沙班用于下肢深静脉血栓患者中有助于提高患者治疗依从性，利于患者早期恢复。利伐沙班是下肢深静脉血栓患者中常用治疗药物，具有给药途径简单、药物剂量固定等特点，治疗过程中并不需要监测凝血常规，能避免反跳与抵消作用，避免了与其他药物、食物作用，并且患者用药后即刻生效[14]。本研究中，利伐沙班组治疗后6个月生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力，均高于基因检测组(P<0.05)。由此看出：利伐沙班用于下肢深静脉血栓患者中有助于提高患者生活质量。国内学者研究表明：利伐沙班与华法林用于下肢深静脉血栓患者中均能降低心血管事件发生率。但是，利伐沙班治疗时能降低出血发生率，有助于降低临床死亡率，促进患者早期恢复。本研究中，利伐沙班组治疗后6个月颅内出血、胃肠道出血、肉眼血尿、皮肤及黏膜出血发生率，均低于基因检测组(P<0.05)。基因检测组患者即使检测了cyp2c9及vkorc1基因型，该组的出血事件发生率仍较高，华法林药物基因检测能否获益于患者及在临床中广泛开展的必要性，需进一步探讨[15]。本研究中尚存在一些不足，一方面试验中纳入病例数较少，均需要大样本容量进一步验证；另一方面试验在对数据进行统计、分析时，存在较大的人为误差，需要进一步验证。

表2 两组生活质量评分比较分)

综上所述，利伐沙班用于下肢静脉血栓中抗凝效果更佳，能提高患者服药依从性及治疗后生活质量水平，且药物不会增加出血事件发生率。