双碳青霉烯类抗生素治疗碳青霉烯类耐药菌感染的荟萃分析

赖 静， 张 琪， 梁 园， 刘滔滔， 温 燕， 张宏亮

碳青霉烯类抗生素是治疗重症感染的最后防线，但随着CRE/CRKP在全球范围内广泛播散[4]，且呈泛耐药或全耐药，导致该类菌感染患者陷入无药可用的困境[5-6]。有研究表明，厄他培南与碳青霉烯酶的亲和力较其他碳青霉烯类药物更强，从而可降低该类酶对其他碳青霉烯类药物水解的效能，提出厄他培南与美罗培南或多利培南先后按序联合使用，为治疗CRKP开辟了新的思路。两种碳青霉烯类药物（双碳青霉烯类）联合治疗CRE感染已有10年，其有效性和安全性仍有待评估。本研究通过检索国内外关于双碳青霉烯类联合治疗CRE/CRKP的文献，进行系统评价和荟萃分析，以提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献选取

1.1.1 文献纳入标准 收集所有类型的临床研究，包括随机对照研究、队列研究、病例对照研究以及病例报道。患者为确诊 CRE或CRKP感染病例。 分为试验组，措施为包含双碳青霉烯类组合的联用，用法用量及疗程不等；对照组采用多黏菌素或替加环素常规治疗。经阅读全文后筛选出文献共同的主要指标为：28/30 d病死率、临床疗效（包括发热好转，白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白等炎症指标改善）、细菌清除情况。

1.1.2 文献排除标准 重复发表的文章，未充分提供原始数据且索取无果，样本量＜10，缺乏全 文。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 中文检索：以碳青霉烯类耐药肠杆菌、碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌、产碳青霉烯酶肠杆菌、双碳青霉烯类、联用、联合、厄他培南、美罗培南、亚胺培南、多利培南为检索关键词，检索中国生物医学文献库、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库。英文检索：以Carbapenem-resistaneceEnterobacteriaceae（CRE），carbapenem-resistanceKlebsiella pneumonia（CRKP），carbapenemase-producingEnterobacteriaceae， double carbapenem，dual carbapenem，ertapenem，meropenem，imipenem，doripenem为检索关键词，检索Cochrane、PubMed、Embase数据库，检索年限截至2018年1月。

1.2.2 筛选文献 步骤如下：①用文献管理软件（医学文献王）将初检文献归类、整理，剔除重复文献；②由2名独立的研究人员根据已确定的文献纳入/排除标准，对每篇文献的题目和摘要进行审查和评价，确定符合入选标准的文献。最后2名独立的研究人员根据纳入标准进行讨论，达成共识后，形成最终纳入还是剔除该文献的决定，如存在意见分歧，可进行协商解决或提请第3位研究人员参与评价；③对任何一篇潜在的相关研究都调阅全文分析。

1.2.3 提取资料 阅读全文后由2名研究人员对资料进行提取并交叉核对，提取内容包括：纳入文献的基本信息、研究方法、观察对象、干预措施、测量指标、结果。

1.2.4 质量评价 采用Newcastle-OttawaScale（NOS）系统评价工具（量表评分）来评价文献质量，评价项目主要包括研究人群选择、组间可比性、暴露因素的测量共3个项目。

1.2.5 统计分析 利用RevMan 5.3版软件对资料进行定量综合分析。对各研究的计数资料用优势比（odds ratio，OR）计算统计量；计量资料采用标准化均数差（SMD）计算统计量，各效应量均以95%CI表示。采用χ2检验判断是否存在异质性，并用I2判断异质性大小，若P＞0.1，I2＜50%可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行荟萃分析；若P＜0.1，I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型；若P＜0.1且无法判断异质性的来源，则不进行荟萃分析，采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况

英文数据库初检出文献157篇，中文数据库29篇，剔除重复发表及样本量＜10的文献后，阅读全文筛选后最终纳入3篇英文文献进行定性综合分析[7-9]。文献筛选流程图如图1，纳入研究的基本信息如表1。

第四，旅游危机事件网络舆情依赖于网络空间中各种形式的媒介。旅游危机事件网络舆情的传播和发布是通过各种形式的网络平台和移动客户端得以实现的。“媒介即讯息”[10]，在网络空间中信息的传播依赖于网络媒体。在某种意义上，网络媒体既是传播的渠道，又构成网络舆情的信息本身。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of data search and screening

表1 文献提取基本信息Table 1 General information of data extraction from included studies

2.2 纳入研究的质量评价

本研究纳入的3篇文献均为病例对照研究，采用NOS系统评价工具（量表评分）来评价文献质量，该量表以星数（☆）代表分值，满分为9☆[10]，评价后☆越多质量越好，评分＞6☆为高质量研究，评分=6☆为中等质量研究，评分＜6☆为低质量研究[11]。根据评价标准，各项研究评分均=6☆，属于中等质量研究。3个研究的对象均为住院患者，并具有CRE/CRKP感染的典型病例代表性，但在组间分配设计时缺乏盲法设计，且未控制年龄等重要因素，未提及两组的无应答率，缺乏统计学意义。见表2。

2.3 荟萃分析结果

2.3.1 28/30 d病死率 2篇病例对照研究报道了病死率，试验组和对照组死亡例数分别为64例和114例。组内各研究之间存在同质性（χ2=0.29，I2=0%，P=0.59），故采用固定效应模型进行荟萃分析。结果显示，两组差异具有统计学意义 （OR=0.41，95%CI：0.21～0.79，P=0.007），见图2。

表2 Newcastle-OttawaScale（NOS）量表项目及评分方法Table 2 Application of Newcastle-Ottawa scale for assessing non-randomized trials

图2 28/30 d病死率的荟萃分析Figure 2 Meta-analysis of 28/30-day mortality

2.3.2 临床疗效 2篇报道了临床疗效情况，试验组和对照组有效治疗例数分别为66例和114例。组内各研究之间存在同质性（χ2=1.14，I2=12%，P=0.29），故采用固定效应模型进行荟萃分析。结果显示，两组差异具有统计学意义 （OR=2.07，95%CI：1.10～3.88，P=0.02），见图3。

图3 临床疗效的荟萃分析Figure 3 Meta-analysis of clinical efficacy

2.3.3 微生物清除情况 2篇报道了微生物清除情况，其中试验组和对照组微生物清除例数分别为64例和113例。组内各研究之间存在同质性（χ2=1.08，I2=7%，P=0.30），故采用固定效应模型进行荟萃分析。结果显示，两组差异具有统计学意义（OR=2.05，95%CI：1.05～3.99，P=0.04）。见图4。

2.3.4 不良反应及随访 3篇文献仅有1篇报道了双碳青霉烯类联用出现癫痫发作的情况并进行60 d随访[9]，因此暂无法进行荟萃分析。

通过对研究的发表偏倚进行分析，由于本研究纳入的项目较少，漏斗图所提示的发表偏倚意义不大，故不予阐述。

2.4 GRADE系统推荐分级

GRADE系统评价提示，各项研究纳入的患者例数较少，存在研究局限性，3个主要结局指标（28/30 d病死率、临床疗效、细菌清除情况）均为低等级、弱推荐证据，见表3、表4。

3 讨论

图4 微生物清除情况的荟萃分析Figure 4 Meta-analysis of microbiological eradication

表3 证据概要表Table 3 Summary table of evidence

表4 结果总结表Table 4 Summary table of outcomes

2007年，DeRyke等[12]通过体外模型实验提出，厄他培南+美罗培南可治疗产KPC酶的泛耐药大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，并提出厄他培南较其他碳青霉烯类与酶有更强的亲和力，可降低该酶对其他碳青霉烯类药物的水解作用。Bulik等[13]通过体外恒化器培养模型和小鼠大腿感染动物模型，证明厄他培南联合多利培南对产碳青霉烯酶CRKP感染的控制强于多利培南单一疗法。Giamarellou等[14]报道3例KPC-2阳性的肺炎克雷伯菌感染病例，证明双碳青霉烯类药物联合治疗有效。由于研究不多并且缺少评估，目前双碳青霉烯类治疗未被临床广泛认可。

本文采用荟萃分析方法对双碳青霉烯类联用与CRE/CRKP感染的28/30 d病死率、临床疗效、细菌清除率进行评价，试图阐明该联用方案的安全性、有效性。通过筛选，本研究最终纳入3篇英文文献（2篇意大利，1篇美国），均为病例对照研究，总计212例CRE/CRKP感染的患者。NOS系统评价3篇文献均为中等质量研究。结果显示：双碳青霉烯类联用有效的组合为厄他培南1 g，1次 /12 h或1次/d联合美罗培南2 g，1次/8 h；厄他培南1 g，1次/d联合多利培南2 g，1次/8 h。与对照组（以多黏菌素或替加环素为基础的联合）相比，试验组可有效降低28/30 d病死率、提高临床疗效、改善细菌清除情况，其中1篇提及双碳青霉烯类联用可引起癫痫发作，提示在今后的研究中需要密切注意其不良反 应。

GRADE系统评价提示，主要结局指标均为低等级、弱推荐证据，考虑与3篇文献纳入的患者例数较少有关，且无大样本多中心的随机对照研究。本研究存在以下局限性：①纳入文献数量太少，且均为病例对照研究，研究质量低于随机对照研究；②仅有2篇研究明确了CRE/CRKP感染的部位及标本类型，且研究数量较少；③仅检索到中英文文献，不能排除语种造成的偏倚，且为白种人的研究数据，尚未对不同种族的患者进行分析；④研究样本量小，结局指标缺乏全面性，其中对临床疗效的定义缺乏统一标准，且未对MIC值作出统一的参考范围。Wiskirchen 等[15]已在动物模型对MIC值增高、免疫状态、疗程和高剂量厄他培南等不同情况下双碳青霉烯类联合治疗的作用进行过初步探索。而临床缺少相应的深入研究。鉴于国内部分学者基于我国CRE/CRKP对碳青霉烯类的高水平耐药现状而反对该双联方案，而目前国外的临床数据及实践亦有限，因此临床医师应该结合患者的感染情况、院内及当地的病原菌耐药情况谨慎考虑双碳青霉烯类的联用。总之，在权衡利弊的情况下，双碳青霉烯类联用不失为治疗CRE/CRKP感染的选择之一。