急性多发性脑梗死患者血栓形成与Cys C、血浆MIF相关性分析

史亚玲，吴松笛， 蔺雪梅，职瑾，曹欢，逮青丽，王清

(西安市第一医院神经内科，陕西 西安 710002)

随着我国经济的快速发展、人们生活水平的提高以及人口老龄化的加重，心脑血管疾病的发病率正在逐年增加，而脑卒中是最为常见的心脑血管疾病之一。在我国每年大约有250万的新发脑卒中病例，大约有165万的患者因此病死亡，现已逐渐超越心脏病称为影响我国居民生命健康的又一大疾病[1]。部分脑卒中患者会出现脑血栓、腔隙性脑梗死及脑栓塞等，均被称为脑梗死，而急性多发性脑梗死(acute multiple brain infarction，AMBI)在其中占有的比例最高，多发于50岁左右的中老年患者，是临床上最为常见的神经系统疾病[2]。研究[3]显示，AMBI一般患有不同程度的脑部血液循环障碍，发病机制为在不同因素的影响下，血管内不形成血栓，堵塞血管，造成患者脑部组织缺氧缺血，进而软化坏死。AMBI发病初期会出现诸如眩晕、肢体麻木无力、头痛、头晕等前驱症状，随着病情的发展会发生失语、偏盲、下肢深静脉血栓(DVT)、肢体感觉障碍以及偏瘫等神经功能的缺失[4]。其中，DVT是AMBI患者最为常见的并发症，DVT是肢静脉系统中流动的血液发生非正常性的凝结聚集成凝血块，形成血栓，临床多表现为疼痛、肿胀、行走时疼痛增加以及组织张力升高。随着病情的逐步进展，血栓逐渐蔓延，造成患者深静脉的回流受阻，会一定程度造成患者患侧肢筋膜室综合征以及肿胀的发生，严重者甚至造成患侧肢体组织坏死以及偏瘫，加重AMBI病情，严重影响患者的生活质量[5]。研究显示，AMBI患者并发下肢静脉血栓与血清Cys C以及血浆MIF水平关系密切。故本文探讨AMBI患者并发下肢静脉血栓与Cys C、血浆MIF相关性，并分析其对患者预后的影响，为AMBI患者并发下肢静脉血栓的临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择西安市第一医院2016年1月至2018年1月收治的156例AMBI患者作为研究对象，按照是否并发下肢静脉血栓将其分为对照组(n=96，多发性脑梗死患者)和观察组(n=60，多发性脑梗死并发下肢静脉血栓患者)，两组患者在年龄、性别、合并症以及梗死部位等一般资料方面比较，差异无统计学意义，具有可比性(P<0.05)。见表1。

1.2 诊断标准

参考第四届全国脑血管病学术会议中《关于急性脑梗塞的诊断标准》[6]，具体如下：(1)病情呈现阶段式的进展，同时伴有不同程度的锥体束征、感觉障碍、偏瘫偏盲等皮质功能障碍；(2)有椎-基底动脉系统或颈内动脉系统体征症状；(3)伴有全身或者部分神经功能缺损、抑郁等情绪改变以及认知功能障碍；(4)无相关影像学责任病灶症状持续24 h，或者有相关影像学责任病灶症状持续时间不限；(5)MRI/CT脑部检测，呈现多发性梗死病变。

表1 两组患者基线资料比较

1.3 纳入和排除标准

纳入标准：(1)符合上述诊断标准者；(2)无明显意识障碍；(3)美国国立卫生院神经功能缺损量表(NIHSS)评分≥4分者；(4)此研究经本院医学伦理委员会批准；(5)患者及家属同意并积极配合本次研究，签署知情协议书。排除标准：(1)CT检查禁忌以及溶栓治疗禁忌者；(2)动脉瘤、动静脉畸形以及颅内肿瘤者；(3)有蛛网膜下腔出血等相关脑出血史者；(4)合并有严重心肝肾功能障碍者；(5)亚急性、急性细菌性心内膜炎患者；(6)合并有颅脑外伤、甲状腺疾病以及严重感染者；(7)妊娠哺乳期患者；(8)依从性差，中途退出者。

1.4 方法

(1)血清Cys C、MIF、Hcy、MMP-9水平测定：于患者入院后第2天清晨(发病时间<72 h)，抽取患者的5 mL空腹静脉血，通过离心机(Ortho BioVue；强生(上海)医疗器材有限公司)在离心半径为10.5 cm、转速3 000 r/min条件下，离心10 min，取其上清液，冰箱-75℃条件下保存，待测。其中血清MIF、MMP-9水平采用酶联免疫吸附法进行测定，试剂盒购于上海广锐生物科技有限公司，操作方法严格按照说明书执行；采用AU5800系列全自动生化分析系统(贝克曼库尔特)对血清Hcy水平测定，血清Cys C采用免疫比浊法测定。(2)日常生活能力(Barthel指数)评分：可以对患者日常生活能力进行评定，生活能力越强分值越高。(3)神经功能缺损评分[6]：参考美国国立卫生院神经功能缺损评分系统(NIHSS)，包含有意识水平、凝视、视野、面瘫、上下肢运动、共济失调、感觉、语言、忽视症、构音障碍等内容。总分42分，分值越高，神经功能缺损越重。其中0～1分为正常功能缺损；1～15分为轻度功能缺损；15～20中度功能缺损；20～42为重度功能缺损。(4)改良Rankin量表评分[7]：对观察组患者的预后采用改良Rankin量表进行评估，其中mRS分值3～6分时为预后不良，mRS分值0～2分时为预后良好，另外当患者死亡时，mRS分值为6。根据Rankin量表评分，将观察组患者分为预后不良组(n=37)和预后良好组(n=23)，分析两组患者的入院时血清Cys C、MIF、Hcy以及MMP-9水平差异。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者入院时血清Cys C、MIF、Hcy、MMP-9水平比较

与对照组相比，观察组患者入院时的血清Cys C、Hcy、MMP-9、MIF水平均明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别Cys C(mg/L)MIF(pg/L)Hcy(μmol/L)MMP-9(μg/L)对照组(n=96)1.06±0.15101.57±68.1614.39±2.68172.42±45.26观察组(n=60)1.29±0.17124.31±67.2518.64±2.81212.58±51.27t值8.8482.0449.4585.121P值<0.010.021<0.01<0.01

2.2 AMBI并发下肢静脉血栓与上述指标相关性分析

对于AMBI并发下肢静脉血栓的血清相关指标采用采用Spearman’s 等级检验进行相关性分析，血清Cys C、Hcy、MMP-9、MIF水平与其呈现正相关，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3AMBI并发下肢静脉血栓与上述指标相关性分析

2.3 两组患者入院时NIHSS、Barthel指数变化

入院时观察组患者的NIHSS评分明显高于对照组，Barthel指数明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者入院时NIHSS、Barthel指数变化

2.4 不同预后患者入院时的血清Cys C、MIF、Hcy、MMP-9水平比较

与预后良好组相比，预后不良组患者的血清Cys C、Hcy、MMP-9水平均明显升高，血清MIF水平明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

组别Cys C(mg/L)MIF(pg /L)Hcy(μmol/L)MMP-9(μg/L)预后良好组(n=23)1.17±0.14108.85±54.3716.55±2.47198.65±46.37预后不良组(n=37)1.36±0.18136.37±65.3220.03±2.85223.10±49.82t值4.3111.7644.8321.897P值<0.010.042<0.010.031

3 讨论

AMBI患者病情多较为危重，卧床比例较重，多易发DVT，并加重急性脑梗死的病情[8]。调查显示，DVT与AMBI存在类似的危险因素，其中血脂异常是DVT和AMBI的主要诱因以及危险因素；吸烟可以造成患者纤维蛋白原水平以及血小板聚集性增加；糖尿病可以一定程度损伤患者内皮功能；高血压可以机械性地损伤患者的血管内皮，机体合成自由基能力增加，增加白细胞粘附的强度[9]。除此之外，AMBI患者多出现大面积的梗死水肿，利尿脱水药物的大剂量应用，可以对液体的入量进行很好的限制，患者球麻痹或者昏迷时，会出现液体摄入不足以及吞咽困难，从而引起不同程度的血容量不足，促使血液处于高凝状态。另外，AMBI患者出现大面积多处脑梗死，常常会由于导尿、卧床、呛咳、昏迷等，诱发尿路以及肺部感染，进而使患者内皮损伤的程度加重，诱发DVT的发生[10]。AMBI患者多出现肢体功能障碍，制动患肢，肌肉泵对下肢血液进行挤压，降低下肢静脉血液流速，形成涡流，内源性凝血系统被激活，血小板逐渐向边流流动，促进DVT的形成，加重脑梗死病情。

MIF是机体内一种多效能且高度恒定的细胞因子，由于其特殊结构，既是一种激素，也是一种细胞因子。研究显示MIF具有多方面的功能，可以对巨噬细胞的趋化作用产生抑制，对机体免疫调节功能作用重大。另外，MIF还是一种糖皮质激素和垂体激素的负反馈调节剂，对机体内氧化还原反应以及互变异构反应具有较好的催化作用[11]。AMBI动脉粥样硬化是其主要的病理特征，在诱发DVT病发过程中作用显著。而MIF可以通过对巨噬细胞的游走进行抑制，局部炎症反应加剧，对动脉粥样硬化具有很好的促进作用，还可以使细胞粘附因子的合成分泌量增加，粘附因子在血管平滑肌以及血管内皮细胞中存在时，也可以一定程度增加机体MIF含量，在动脉粥样硬化具有一定的促进作用[12]，故与AMBI并发DVT呈现正相关。MMP-9可以对细胞外基质产生较好地降解作用，使平滑肌细胞发生迁移，影响梗死患者斑块的稳定性，另外其还可以对患者血脑屏障产生破坏作用，炎症反应加剧，加重脑损伤，进而促进DVT的形成[13]。血清Cys C水平的升高引发AMBI并发DVT，可能是由于其参与炎症反应以及血管损伤的整个过程，Cys C可以对抗蛋白酶和血管壁蛋白酶的平衡进行调节，而其中蛋白酶K对于主动脉弹力层破裂的作用显著，血管壁发生损伤后，可以促进组织蛋白酶反应的加剧、损伤炎性因子，血清Cys C水平增加调控抑制剂与蛋白酶的平衡，是AMBI的重要危险因素，诱导DVT的形成。文中预后结果提示，预后较差的AMBI并DVT患者可能是由于机体炎症状态相对较重，对多处脑血管组织损伤较重，进而下肢静脉血栓状态严重，对预后产生影响[14]。研究显示，血清MIF水平参与脑梗死患者神经功能损伤作用，其可以对糖皮质激素的抗炎作用产生抑制作用，增加细胞中NF-kB含量，诱导更多的炎症因子产生，加重炎症反应以及脑损伤[15-16]，患者神经功能以及日常生活能力相对较差。

综上所述，AMBI并发下肢静脉血栓患者血清Cys C、MIF水平相对较高，神经功能损伤以及日常生活能力较差，且血清Cys C、MIF水平的升高与患者预后不良关系密切。