贝前列素钠联合硫辛酸对糖尿病周围神经病变患者TCSS评分、MDNS评分及神经传导速度的影响

康锦芬，李靖云，黄文森，2，邓少雄，黄思婧

(1.泉州医学高等专科学校内科学教研室；2.福建医科大学附属泉州第一医院内分泌科，福建 泉州 362000)

糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，其患病率在全球迅速增加，每年患者数量增加5%[1]。如果糖尿病未被诊断或控制不佳，则可导致持续性高血糖状态，进而导致神经组织、肾小球、视网膜和血管等各种组织的慢性并发症，甚至造成重要脏器的不可逆损伤。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)作为最常见的糖尿病慢性并发症之一，既是糖尿病患者致残、致死的重要原因，又可促进糖尿病其他慢性并发症的进展，对糖尿病患者的生活质量产生严重影响[2]。多伦多临床评分系统(toronto clinical scoring system，TCSS)评分、密歇根糖尿病神经病变评分量表(michigan diabetic neuropathy score，MDNS)评分与神经传导速度(nerve conduction velocity，NCV)测定联合应用可较单纯NCV测定更有利于DPN的诊断与疗效判断。目前，DPN尚无特效治疗，本研究旨在观察口服贝前列素钠联合硫辛酸对DPN患者TCSS评分、MDNS评分及NCV的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2016年11月至2017年5月在福建医科大学附属泉州第一医院内分泌科门诊就诊的102例DPN患者。纳入标准：(1)符合美国糖尿病学会2016年制定的糖尿病诊断标准[3]；(2) 符合中华医学会神经病学分会制定的DPN诊断标准[4]；(3)依从性好，无明显沟通障碍。排除标准：(1) 格林巴利综合症、颈腰椎病变、严重动静脉血管性病变、脑梗死等原因引起的神经病变；(2)药物、肾功能不全、甲状腺功能减退、营养缺乏、中毒、恶性肿瘤、结缔组织病等原因引起的神经的损伤；(3)合并糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、感染等急性并发症；(4)妊娠期或哺乳期妇女；(5)精神病患者。102例DNP患者按照随机数字表法分为观察组(n=52)和对照组(n=50)，两组患者性别、年龄、糖尿病病程、DPN病程、体重指数及糖化血红蛋白比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组DNP患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有入选DPN患者均继续控制饮食，适当运动，口服降糖药或皮下注射胰岛素积极控制血糖及B族维生素等常规治疗。观察组患者给予口服贝前列素钠片(北京泰德制药股份有限公司，商品名：凯那) 40 μg/次，3次/d，同时给予口服硫辛酸胶囊(江苏万禾制药有限公司，商品名：唯依能) 0.2 g/次，3次/d；对照组单用口服硫辛酸胶囊0.2 g/次，3次/d；两组疗程均为12周。

1.2.2 观察方法 在治疗前和治疗12周后均由专门的内分泌科主治医师使用TCSS及MDNS对所有入选DPN患者进行评分；TCSS 包括神经症状、神经反射、感觉功能检查评分，总分0～19分；MDNS包括大脚趾感觉、四肢远端肌力、腱反射评分，总分0～46分[5]；并采用丹麦产DISA2000型肌电图仪对所有入选DPN患者行神经电生理检查，测定治疗前后的正中神经、腓总神经感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)和运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)的变化。

1.2.3 疗效判断 (1)显效：麻木、刺痛、烧灼感等自觉症状消失，腱反射明显改善或基本恢复正常，肌电图NCV增加>5 m/s或恢复正常；(2)有效：麻木、刺痛、烧灼感等自觉症状明显减轻，腱反射改善但未完全恢复正常，肌电图NCV较治疗前增加<5 m/s；(3)无效：麻木、刺痛、烧灼感等自觉症状、腱反射、肌电图NCV无改善或加重。总有效率=(显效患者数+有效患者数)/总患者数×100%。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的TCSS评分和MDNS评分比较

两组患者治疗后的TCSS评分和MDNS评分均较治疗前有所改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后的观察组TCSS评分和MDNS评分较对照组改善情况更加明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别TCSSMDNS观察组(n=52) 治疗前10.86±2.6025.90±4.80 治疗后8.15±2.06∗#18.85±3.75∗#对照组(n=50) 治疗前11.05±2.3527.10±5.20 治疗后9.56±2.25∗21.65±3.98∗

*P<0.05，与本组治疗前比较；#P<0.05，与对照组比较。

2.2 两组患者SNCV和MNCV评分比较

两组治疗后，正中神经、腓总神经的SNCV和MNCV均较治疗前有所改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后的观察组正中神经、腓总神经的SNCV和MNCV较对照组改善更加明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后的SNCV和MNCV变化比较

*P<0.05，与本组治疗前比较；#P<0.05，与对照组比较。

2.3 两组患者的临床疗效比较

观察组的总有效率优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者的临床疗效比较

*P<0.05，与对照组比较。

3 讨论

DPN最常见的表现为远端对称多发性神经病变，其主要特征是小纤维神经的损害，周围神经出现脱髓鞘和轴索变性，在糖尿病患者中的患病率高达50%，占糖尿病神经病变的75%，也是导致非外伤性截肢最常见的原因。但DPN的病因错综复杂，发病机制也未能完全阐明，目前认为其与多元醇和蛋白激酶C通路激活、氧化应激损伤、晚期糖基化终末产物形成、微循环及血流障碍、神经营养因子缺乏及自身免疫损害等多种因素相关，这些因素既各自独立又相互交联作用。因此，任何单纯干预中的任一种机制的药物均不能彻底有效地改善DPN。随着近年来的研究，人们发现氧化应激对DPN等糖尿病慢性并发症的发生发展和预后都具有至关重要的作用，是DPN不同发病环节的始动因素和共同土壤[6]。当活性氧产生和抗氧化防御系统失衡时，机体产生过多的活性氧自由基等高活性分子而不能被有效清除，氧化应激可导致DNA链断裂，细胞膜脂质过氧化和氨基酸修饰，损伤有髓神经纤维，造成周围神经系统轴突丢失和微血管系统的结构和功能紊乱。过多的活性氧自由基也可通过减少前列腺素生成及一氧化氮的合成，从而造成内皮依赖性血管舒张功能下降；或通过蛋白激酶C等多条信号转导通路激活多种细胞信号转导分子，导致神经内膜缺血和缺氧进而损伤雪旺细胞和神经元[7]。

硫辛酸含有独特的双硫键抗氧化分子结构，是一种强效的抗氧化剂，既可以直接清除活性氧自由基等高活性分子，又可再生其他抗氧化剂，恢复机体的抗氧化防御系统，减少高活性分子对神经的损伤，避免神经纤维水肿、坏死；亦可减少胰岛素抵抗，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，维持神经内膜血流及改善血管内皮功能，从而发挥改善神经组织的缺血、缺氧和增加神经传导速度的重要作用[8]。本课题组前期研究即证实硫辛酸可改善糖尿病周围神经病变患者正中神经、腓总神经的神经传导速度[9]，而本研究则进一步发现口服硫辛酸胶囊12周可减少TCSS和MDNS评分，改善神经症状及神经反射。

贝前列素钠是一种稳定的口服活性前列环素类似物，可激活腺苷酸环化酶、调节磷酸二酯酶活性，进而抑制钙离子的内流和减少血栓素A2的生成，达到促进血管舒张抗血小板聚集并抑制平滑肌增殖的作用。国外学者研究[10]发现，94名患有外周动脉疾病的糖尿病患者接受120 μg/d的贝前列素钠治疗12周后，其下肢劳累性疼痛等各种主观症状明显改善；而日本学者Takenaka等[11]也发现贝前列素钠可预防慢性肾脏疾病的进展，减少肾功能的恶化。而贝前列素钠针对糖尿病周围神经病变的国内外研究相对较少，韩国学者Shin等[12]研究发现贝前列素钠可改善糖尿病痛性神经病变患者的疼痛，其机制可能还与影响内皮细胞内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达、增加一氧化氮合成、保护血管内皮细胞及扩张血管改善局部血流相关 。本研究结果表明，贝前列素钠联合硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效明显优于单用硫辛酸，可以进一步地减少TCSS和MDNS评分，改善正中神经、腓总神经的SNCV和MNCV，这可能与联合用贝前列素钠可进一步扩张滋养外周神经的血管，改善神经组织原本缺血的微循环，从而促进雪旺细胞再生和改善神经传导相关。因此，贝前列素钠与硫辛酸联合应用为糖尿病周围神经病变的临床治疗提供一种新的组合方案，但其长期的疗效及两种药物具体的相互作用机制尚有待进一步的研究。