低分子肝素+阿司匹林对子痫前期孕妇妊娠结局、内皮损伤及胎盘血流灌注的影响

李智慧

（河南省濮阳市人民医院妇产科，河南濮阳457000）

子痫前期是妊娠期特有的疾病，可直接危害母体与胎儿，需要积极防治。高凝状态是子痫前期病程中普遍存在的病理变化，并参与了子痫前期“二阶段”发病模式的胎盘血流灌注不足阶段以及母体内皮损伤阶段，解除高凝状态是近年来新发现的子痫前期治疗靶点[1]。阿司匹林和低分子肝素是具有抗凝活性的药物，前者直接拮抗血小板的功能，后者直接拮抗多种凝血因子的活性。李跃萍等研究报道，使用低分子肝素及阿司匹林治疗重度子痫前期能够改善孕妇凝血功能及肾功能，且不影响新生儿健康，不增加其他妊娠期并发症的发生风险[2]，但关于该联合方案对子痫前期患者内皮损伤程度及胎盘血流灌注的影响尚未明确。本研究具体分析低分子肝素+阿司匹林对子痫前期孕妇妊娠结局、内皮损伤及胎盘血流灌注的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年3月—2018年3月我院收治的子痫前期孕妇56例，纳入标准：①符合子痫前期的诊断标准[3]；②单胎；③取得知情同意、签订同意书。排除标准：①合并出血性疾病及血小板异常者；②合并妊娠期糖尿病、慢性肾炎者；③需要终止妊娠的孕妇。采用随机数字表法将患者分为两组，各28例。观察组年龄23～33岁，平均年龄（28.4±3.4）岁；确诊时孕26～33周，平均孕（30.1±3.8）周；平均血压（153.1±18.5）/（99.31±10.38）mmHg；对照组年龄23～34岁，平均年龄（28.9±3.7）岁，确诊时孕26～32周，平均孕周（30.8±4.1）周，平均血压（153.8±17.9）/（99.18±10.52）mmHg。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组明确诊断后采用硫酸镁解痉降压治疗，首先给予注射用硫酸镁（天津金耀药业有限公司，国药准字：H12020994，规格：10 mL∶2.5 g）20 mL加入10%葡萄糖注射液100 mL，30分钟内静脉滴注，而后将注射用硫酸镁60 mL加入5%葡萄糖注射液500 mL，1 g/h静脉滴注，再根据血压情况早晚各给予硫酸镁2.5 g肌肉注射，硫酸镁总量不超过30 g。观察组在对照组基础上加用阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字：J20171021）50 mg，qd，po，低分子肝素钙（Glaxo Wellcome Production，注册证号：H20130466）4 000 U，皮下注射，qd，直至分娩。

1.3 观察指标

1.3.1 妊娠结局的观察 分娩后，观察两组新生儿的体质量、Apagar评分以及发生窒息、死亡的例数，计算窒息发生率、死亡率。

1.3.2 血清内皮损伤指标的测定 治疗前及治疗后7天时采集两组患者空腹静脉血3 mL，静置凝血后离心，分离血清，采用酶联免疫吸附试剂盒测定可溶性血管内皮生长因子受体（sFlt-1）、可溶性内皮因子（sEng）的含量。

1.3.3 胎盘血流灌注的超声测定 两组患者在治疗前及治疗后7天时进行彩色多普勒超声检查，在胎盘基底部探查子宫螺旋动脉，获得图像信息后连续记录3～5个心动周期的多普勒频谱，通过软件自动计算阻力指数（RI）、搏动指数（PI）、动脉收缩期最高血流速度与舒张期最低血流速度比值（S/D）。

1.3.4 胎盘中血管新生基因的测定 分娩后，在胎盘母体面中央部位采集适量组织，生理盐水清洗后采用试剂盒（北京天根公司生产）抽提RNA、反转录合成cDNA并进行荧光定量PCR扩增，根据扩增结果计算基因 VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9 的 mRNA 表达量。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 妊娠结局的比较

两组新生儿体质量、Apagar评分、窒息发生率、死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 血清内皮损伤指标的比较

治疗前，两组血清sFlt-1、sEng含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清sFlt-1、sEng含量较治疗前明显降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 胎盘血流灌注超声参数的比较

治疗前，两组RI、PI、S/D水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组RI、PI、S/D水平较治疗前明显降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 两组妊娠结局比较

表2 两组治疗前后内皮损伤指标比较

表3 两组治疗前后胎盘血流灌注超声参数比较

2.4 胎盘中血管新生基因的表达量

分娩后，观察组胎盘中VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9的mRNA表达量明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组胎盘中血管新生基因的表达量比较

3 讨论

胎盘二阶段学说是目前最受认可的子痫前期发病机制。子宫螺旋动脉重铸障碍，胎盘内血管新生不足、血流灌注减少是疾病发生的第一环节；胎盘在血流灌注不足的状态下，释放多种病理损伤分子进入母体血液循环并引起母体内皮损伤是疾病发生的第二环节。在子痫前期发病的第一环节和第二环节，母体始终存在高凝状态且容易形成微血栓，微血栓形成后可加重胎盘缺氧、增加病理损伤分子释放所引起的内皮损伤，进而加重高凝状态[4-5]。低分子肝素及阿司匹林是临床上常用的抗凝药物，本研究为明确低分子肝素+阿司匹林在子痫前期治疗中的价值，首先对两组妊娠结局进行了观察，以此来反映联合用药方案的安全性，结果显示：两组新生儿的体质量、Apagar评分、窒息发生率、死亡率比较无显著差异。这一结果提示低分子肝素+阿司匹林治疗子痫前期不会影响新生儿的体质量，也不增加新生儿窒息的发生率及死亡率，安全性理想。在保证联合治疗对胎儿的安全性后，通过肝素及阿司匹林的抗凝作用来减轻子痫前期病程中的高凝状态。

内皮损伤是子痫前期重要的病理特征，也与母体的高凝状态存在密切关系，本研究对治疗前后内皮损伤指标的分析结果显示：两组治疗后血清sFlt-1、sEng含量均明显降低，且观察组明显低于对照组。sFlt-1、sEng是两种由胎盘合成和分泌的病理损伤分子，缺血缺氧的病理条件能够增加胎盘中sFlt-1、sEng的生成量，分泌进入母体血液循环后引起内皮损伤的发生。sFlt-1是细胞膜上PLGF受体、VEGF受体脱落产生的可溶性分子，在血液循环中能够与VEGF及PLGF结合，阻碍两种细胞因子所介导的内皮保护、促血管新生活性[6-7]；sEng是细胞膜上endoglin脱落后产生的可溶性分子，细胞膜上的endoglin是转化生长因子β的受体，sEng能够与细胞膜上的endoglin竞争性结合血液循环中的转化生长因子β，进而拮抗转化生长因子β所介导的促血管新生、促血管舒张活性[8-9]。结合本研究对sFlt-1、sEng结果提示：低分子肝素联合阿司匹林能够减少子痫前期患者sFlt-1、sEng的释放，进而减轻由sFlt-1、sEng所介导的内皮损伤作用。

胎盘血流灌注不足所造成的缺血缺氧会刺激内皮损伤分子的大量释放[10]。本研究通过彩色多普勒超声分析治疗前后胎盘血流灌注的变化后发现：两组治疗后RI、PI、S/D水平较治疗前明显降低，且观察组低于对照组。提示低分子肝素联合阿司匹林能够降低子痫前期患者子宫螺旋动脉的血流阻力，有利于增加胎盘的血流灌注。胎盘内低阻力、高流量的新生血管不断形成是保证胎盘血流灌注的局部生物学基础，而胎盘血管新生的过程依赖于VEGF、PLGF等多种细胞因子及MMP-2、MMP-9等多种蛋白酶的生物学活性。本研究对治疗前后胎盘中血管新生基因表达的分析显示：观察组胎盘中VEGF、PLGF、MMP-2、MMP-9的表达量明显高于对照组。VEGF、PLGF具有促进内皮细胞增殖和迁移的活性，通过刺激内皮细胞的增殖和迁移来促进血管新生[11]；MMP-2、MMP-9具有蛋白水解活性，通过促进细胞外基质、血管基底膜水解来降低血流阻力、促进血管新生[12]。结合本研究对血管新生基因的分析结果提示：低分子肝素联合阿司匹林能够增加胎盘中多种血管新生基因的表达，进而通过血管新生基因的生物学作用来促进血管新生、增加胎盘血流灌注。

综上所述，低分子肝素+阿司匹林治疗子痫前期不会影响妊娠结局，同时能减少内皮损伤分子的释放，减轻母体内皮损伤，增加胎盘血管新生基因的表达并增加胎盘血流灌注。