糖尿病肾损害的临床病理诊断及其研究进展

李春丫

【摘要】 糖尿病是一种以慢性血糖水平升高、糖调节异常为典型特征的慢性非传染性疾病，糖尿病肾病是糖尿病患者的一种常见并发症。长期血糖代谢紊乱引起微血管病变、肾小球硬化，损伤肾功能。近年来，糖尿病患者发病人数持续增多，导致糖尿病肾损害患者人数明显增多。明确糖尿病腎损害的临床病理特征，对更好地控制病情，尽可能降低糖尿病肾损害的危害、改善患者雨后有重要作用。

【关键词】 糖尿病；糖尿病；研究进展；临床病理诊断

【中图分类号】R715 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2019）05-255-01

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种以血糖明显升高为典型特征的临床常见心血管疾病，发病率约为10%。具有发病率高、并发症多的特点，在全球范围内呈流行趋势[1]。因不良生活习惯、家族遗传、饮食、环境等因素导致胰岛素分泌缺陷、机体胰岛功能衰竭，水电解质、脂肪、蛋白质、糖代谢紊乱[2]。2型糖尿病是糖尿病的主要类型，约占90%，严重影响患者的生活质量。糖尿病肾损害（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者的一种常见并发症，长期高血糖状态使肾血流量、肾小球滤过率明显增加，肾小球内压力明显升高，引起肾小球基底膜结构改变，对大分子通透性明显增加，形成尿蛋白，损伤肾功能。尽早确诊，给予规范治疗对改善患者的预后有重要作用[3]。肾功能指标反映肾功能损伤情况，通过病理诊断可以判定糖尿病肾损害程度，指导临床治疗。本文就DN患者的临床病理诊断及其研究进展进行综述，内容如下。

1 DN特点

糖尿病肾损害即糖尿病肾病，是DM患者微血管并发症的一种常见类型，发生率为20%-60%，主要见于DM病史较长的患者。起病隐匿，病变早期缺乏典型症状，肾功能指标无明显变化，不容易引起患者的重视[4-5]。如不及时采取有效的治疗措施，约有30%的糖尿病肾病患者会进展成肾衰竭，有持续性蛋白尿症状，危及患者生命安全。

2 DN发病机制与危害

肾小球内高压是DN形成的主要病因，长期高血糖、代谢紊乱导致肾血流量、肾小球滤过率、肾小球内压明显增加，损伤肾小球脏层上皮细胞，引起基底膜结构改变，增加了滤过膜通透性，形成大量尿蛋白[6]。且长期血糖升高会加速高血压发展，加重对微血管、肾脏功能的损伤。肾脏代偿功能损伤导致肾小球毛细血管损伤、重塑，释放血管紧张素Ⅱ，使血管内皮细胞增生、肥大，增加肾小球膜通透性，使蛋白尿明显增多[7]。同时，血管紧张素Ⅱ会导致血管发生纤维素样坏死，致使肾实质缺血、缺氧，肾小球纤维化、肾单位减少、肾小管萎缩。

3 DN临床表现及分期

DM患者早期缺乏典型症状，通过血尿常规检查可以确诊。少数患者有水肿、血尿、蛋白尿等症状，伴随眼底病变、外周神经病变[8]。肾功能严重受损患者有血尿素氮、β2-微球蛋白、肌酐浓度明显升高现象，容易形成肾衰竭。

根据DN发病过程分为五期：1期肾脏肥大期、肾小球高滤过（发病初期） 患者仅有高血糖症状，无病理组织学损伤，血糖控制后症状可以缓解[9]。2期 正常白蛋白尿期 肾小球滤过率>125ml/min，尿白蛋白排出率>20μg/min，超过正常水平。肾脏病理表现有系膜区基质增多、肾小球基底膜明显增厚，如果能及时有效的控制血糖就会稳定处于该期。3期 持续微量白蛋白尿期 3期即为DN早期，尿白蛋白排出率为20～200μg/min，有微量蛋白尿，肾小球滤过率下降至正常、血压升高。肾脏病理表现有小动脉玻璃样变、肾小球结节样改变，给予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂治疗可减少蛋白尿，延缓病情进展[10]。4期 临床糖尿病肾病期 尿白蛋白排出率>200μg/min，肾小球滤过率持续降低，病情发展迅速，肾脏病理表现为K-W结节。5期 终末期肾衰竭 肾小球滤过率<10ml/min，病理表现为肾小球硬化，尿蛋白量少，有明显尿毒症症状，需行透析治疗。

4 DN的病理诊断

DN患者肾功能损伤的典型病理特征包括肾间质缺血性改变、肾小球硬化、肾脏小叶间动脉内膜增厚、小动脉透明样变。引起肾损害的病因有糖尿病糖尿病伴随其他肾脏病变、非糖尿病引起的糖代谢紊乱[11]。 相较于原发性肾小球，DM肾病综合征患者高血压、水肿、蛋白尿症状更明显。DN患者肾小球毛细血管跨膜压高，肾小球滤过率升高导致膜蛋白屏障功能明显受损，蛋白尿症状明显。病理学检查可以明确区分病因，但是肾活检应用相对较少，主要通过生化指标进行诊断。随着分子生物学技术的不断发展，生活指标检测对DN的诊断具有重要作用。主要有尿微量白蛋白（mALB）、血清肌酐 （Scr）、肾小球滤过率（GFR）、尿素氮（BUN）、炎性因子等。

GFR是肾功能的特异性标志，正常男性GFR水平约为（125±15）ml/min，女性约低10%。GFR增高主要见于早期糖尿病肾小球硬化症、部分微小病变型肾病综合征、妊娠期；GFR降低可见于继发性或原发性肾脏病变、年龄老化[12]。GFR的影响因素较多，单独诊灵敏度不高。血清胱抑素C（CysC）是一种小分子蛋白质，由体内核细胞产生，产生速率恒定。最终经肾小球滤过，肾小管上皮细胞不吸收，肾脏是唯一能清除CysC的器官。不受炎症、感染、其他蛋白、肌肉容量、进食、年龄、肝肾功能的影响，可准确反应肾功能损伤程度，是理想的内源性指标。正常人体CysC水平为0.51-1.09mg/L，自由通过肾小球滤过膜，不受肾小管分泌影响，不会进入血液[13]。肾功能损伤时，GFR降低，阻碍肾小管对Cys-C的重吸收作用，Cys-C浓度能明显升高，CysC水平超过正常参考值范围上限时提升DM患者存在早期肾损害。

同型半胱氨酸（Hcy）是人体内含硫氨基酸的重要中间代谢产物，是心血管疾病的独立危险因素。血液Hcy含量过高介导免疫反应、炎性反应、氧化应激损伤血管内皮细胞。正常血液中与蛋白结合体形式存在，少数为游离形态。Hcy浓度过高会导致肾脏系膜细胞增生，加快肾小球微血管内皮细胞增殖，损伤肾功能。

BUN是经肾脏排泄的人体蛋白质代谢产物，经肾小球滤过被肾小管重吸收，肾小管流速越快对BUN清除率越高[14]。正常范围为2.86-7.14 mmol/L，当患者肾功能受到损伤，GFR降低50%以上时肾小管流速减缓，BUN清除量减少，水平明显升高，所以，BUN是肾功能损伤的特异性指标，其水平升高提示患者有腎功能损伤。受进食、肾血流量影响，单一BUN诊断敏感性度，需要联合其他生化指标比较。

Scr是小分子量代谢产物，肾小管吸收少，正常水平下男性Scr水平为44～133μmol/L，女性为70～106μmol/L[15]。肾功能受损时Scr水平明显升高，提示患者可能存在肾小球肾炎、肾功能不全。

尿糖苷酶（NAG）主要来自肾近曲小管上皮细胞，肾组织受损时尿NAG活性会在mALB升高之前明显升高，随着病情好转而降低，反映DN损害程度。

mALB在人体正常代谢时含量极少<20mg/L，肾脏功能受损时肾小球基膜明显损伤导致通透性增高，白蛋白排出量增多，尿液中尿白蛋白浓度持续升高提示患者肾功能损伤加重[17]。

超敏-C反应蛋白（hs-CRP）属于非特异性的血清炎性因子，可以预测心血管事件发生风险[18-19]。hs-CRP参与炎症反应的病理过程，损伤患者免疫功能，促使毛细血管通透性增加，使基底膜上带负电荷糖蛋白降解导致血浆中蛋白渗漏，加速DN病变。对患者进行hs-CRP水平检测可以评估血管受损程度，与mALB水平呈正相关。

5 DN治疗

药物是DN的主要治疗方案，常用的治疗方法包括（1）阿司匹林联合阿托伐他汀；（2）前列地尔+罗格列酮+依帕司他；（3）拉西地平联合缬沙坦；（4）替米沙坦联合阿托伐他汀；（5）银杏达莫注射液；（6）替米沙坦联合丹红注射液；（7）厄贝沙坦联合当归芍药散等，治疗方案众多，疗效因人而异，主要采用联合用药的方式进行治疗，积极治疗原发病[20]。肾衰竭患者需尽早给予血液透析治疗，

6 结语

DM患者DN发生率高，严重影响患者生活质量。肾脏具有代偿能力、储备功能，早期肾功能损伤程度轻，部分指标无明显异常，影响诊断的准确性[21-22]。mALB、Scr、GFR、BUN等指标是DN患者的特异性生化指标，联合检测敏感性强，可以准确判定患者病变程度，评估患者预后，指导临床治疗方案的选择。

参考文献：

[1] 王雪，蔡立夫，王堃.血清RBP、β2-MG、CysC水平联合检测对妊娠期糖尿病待产妇患者早期肾损害阳性检出率的影响[J].中国实验诊断学，2019，23（02）：266-268.

[2] 李健雄，梁焕林，苏辉聪.血清胱抑素C在早期糖尿病患者肾小球损害诊断中的应用价值[J].中国当代医药，2019，26（03）：150-152.

[3] 郑彦强，王俊芳，王爱华.血清VEGF、FABP4在妊娠期糖尿病早期肾损害诊断中的价值[J].中国计划生育学杂志，2019，27（01）：73-76.

[4] 崔艳花.糖尿病早期肾功能损害诊断中行HbA1c联合血清α1-MG及β2-MG检测的临床观察[J].首都食品与医药，2019，26（02）：66.

[5] 鲁琳琳，谢斌，张继东，丁晨晨.尿m-ALB、α1-MG、NAG及血清CysC联合应用在妊娠期糖尿病早期肾损害诊断中的价值[J].中国妇幼保健，2019，34（02）：433-435.

[6] 郑莹莹.血清胱抑素C、尿β_2微球蛋白联合检测在糖尿病肾损害早期诊断中的价值[J].医学信息，2019，32（01）：170-172.

[7] 魏燕芙，张军军.2型糖尿病合并肾损害患者的临床病理特征[J].河南医学研究，2018，27（20）：3670-3672.

[8] 陈贝娥.血清CysC与RBP4联合检测对糖尿病早期肾损害的诊断价值分析[J].糖尿病新世界，2018，21（22）：188-189.

[9] 姚家庚.尿液mALB/Cr和TRF在评估2型糖尿病肾病患者肾损伤程度中的价值[J].实验与检验医学，2018，36（05）：704-705.

[10] 梁霞，田甜，赵爱巧，姚漫漫，刘翠平，韩翠欣，刘欢.尿ACR联合尿β2-MG检测在妊娠合并糖尿病 早期肾损害诊断中的临床应用[J].临床与病理杂志，2018，38（09）：1890-1896.

[11] 陈正林.尿游离轻链κ/λ比值在老年糖尿病病人肾损害中的诊断价值[J].实用老年医学，2018，32（09）：877-878+883.

[12] 周红艳.血清Cys-C与尿α1-MG水平联合检测对2型糖尿病肾损害早期患者阳性检出率的影响[J].现代医用影像学，2018，27（04）：1363-1364.

[13] 程涛，李雪英，杨丽霞等.气阴两虚型2型糖尿病早期肾损害CysC与炎症因子的相关性[J].西部中医药，2018，31（06）：1-6.

[14] 秦建兵.2型糖尿病肾损害的病理分型及其临床意义[J].中国处方药，2015，13（09）：95-96.

[15] 马逸婷.尿mAlb、β2-MG与Cys C联合检测在2型糖尿病早期肾损伤诊断中应用分析[J].西藏医药，2018，39（02）：10-11.

[16] 李清，冯麟.尿蛋白联合检测对2型糖尿病早期肾损害的诊断价值探讨[J].临床医药文献电子杂志，2018，5（27）：163-164.

[17] 孙思，满建英.血清脂蛋白a胱抑素C视黄醇结合蛋白在2型糖尿病早期肾损害诊断中的价值[J].实用医技杂志，2017，24（07）：748-750.

[18] 安勇.血清Hcy和Cys-C联合尿β_2-MG检测对2型糖尿病患者肾损害早期的诊断价值[J].中国实验诊断学，2017，21（12）：2162-2164.

[19] 毕宇.糖尿病早期肾损害尿液不同诊断指标检测意义[J].世界最新医学信息文摘，2017，17（99）：195-196.

[20] 陈翼霖，王之秀，陈涛平.血清CysC、hs-CRP、mALB水平在糖尿病肾损害评估中的临床意义[J].现代中西医结合杂志，2017，26（34）：3859-3860.

[21] 李睿，牛晓春，王庆芬.血清胱抑素C及β_2-微球蛋白在糖尿病肾损害早期诊断中的临床研究[J].滨州医学院学报，2017，40（04）：263-266.

[22] 吕晓辉，李骏，韩学毅.血清胱抑素C在糖尿病、高血压早期肾损害诊断中的应用[J].实用临床医学，2017，18（07）：7-8+11.