长脉冲1?064nmNd:YAG激光联合噻吗洛尔滴眼液治疗婴儿血管瘤临床观察

杨竞 黄惠珍 张晶

[摘要]目的：评价长脉冲1 064nm Nd：YAG激光联合马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴儿血管瘤的疗效。方法：选取90例婴儿血管瘤患者，随机分为三组，每组各30例，分别采用长脉冲1 064nm Nd：YAG激光联合马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗（联合组）、单纯激光治疗（激光组）及单纯噻吗洛尔滴眼液治疗（药物组），观察各组的临床疗效。结果：治疗3个月后观察三组临床疗效，其中联合组痊愈率为63.33%，激光组为53.33%，药物组为10.00%，三组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗3～6个月后统计治愈患者需要治疗的激光次数，联合组所需治疗次数少，联合组与激光组比较差异有统计学意义（t=3.56，P<0.05）;三组不良反应比较，联合组为10.00%，激光组为40.00%，药物组为13.33%，联合组与激光组比较差异有统计学意义（P<0.05），且三组均无严重不良反应。结论：长脉冲1 064nm Nd：YAG激光联合马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴儿血管瘤，可缩短治疗疗程，减少激光使用次数，不良反应少。

[关键词]婴儿血管瘤;长脉冲1 064nm Nd：YAG激光;噻吗洛尔滴眼液;疗效;联合治疗

[中图分类号]R732.2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）05-0053-04

The Treatment of Infantile Hemangioma by Long-pulesd 1 064nm Nd：YAG Laser Combined with Topical Application of Timolol Maleate Eye Drops

YANG Jing，HUANG Hui-zhen，ZHANG Jing，TANG Yan，CEN Li-qing

（Department of Dermatology，Foshan Maternal and Child Health Hospital，Foshan 528000，Guangdong，China）

Abstract： Objective To assess the efficacy of long-pulesd 1 064nm Nd：YAG laser combined with topical application of timolol maleate eye drops in treating infantile hemangiomas. Methods  90 cases of infantile hemangiomas randomly divided into three groups with 30 cases in each group. Combined group was treated with long-pulesd 1 064nm Nd：YAG laser combined with topical application of Timolol maleate eye drops，laser group was treated with long-pulesd 1 064nm Nd：YAG laser，drug group was treated with topical application of timolol maleate eye drops，then analyzed the therapeutic effect of each group. Results  After 3 months of treatment， the clinical effects of the three groups were observed. the cure rate of combined group was 63.33%，laser group was 53.33% and drug group was 10.00%.The difference among the three groups was statistically significant（P<0.05）. After 3 months of treatment， the number of laser needed to treat the cured patients was counted， and the number of times needed in the combined group was less. There was a significant difference between the combined group and the laser group（P<0.05）. Conclusion  Long-pulesd 1 064nmNd：YAG laser combined with topical application of timolol maleate eye drops can exert their advantages on the treatment of infantile hemangiomas，the combination therapy was an effective and low side-effect treatment.

Key words： infantile hemangiomas; long-pulesd 1 064nmNd：YAG laser; timolol maleate eye drops; curative effect; combined treatment

嬰幼儿血管瘤是婴幼儿常见的良性肿瘤之一，多在出生时或出生后1个月内出现。好发于头面、四肢等体表部位。新生儿血管瘤发病率约为10%[1]，早产儿及低体重儿发病率更高[2]。笔者医院采用激光联合外用噻吗洛尔滴眼液治疗婴儿皮肤血管瘤，疗效满意，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 临床资料：选择笔者医院2016年6月-2017年6月皮肤科门诊就诊的浅表进展期血管瘤婴儿90例，其中男48例，女42例，年龄1～5个月，平均（83.52±36.24）d，病程28～160d，平均（62.37±28.48）d。皮损部位：头面部18例、躯干31例、四肢41例。所有病例均出生时或出生后不久发现病变，并随年龄增长不断扩大。各组患儿年龄、病程、瘤体大小及瘤体皮下深度差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，与患者家属充分沟告知诊治方案、副作用、并发症及注意事项，签署知情同意书。所有患儿病变部位拍摄照片存档。

1.2 纳入及排除标准：纳入标准：临床诊断为小于6个月婴儿血管瘤者;病灶位于皮肤表面深度不超过1.0cm者;皮损体表面积最小不低于1.0cm2，瘤体表面无皮肤破溃、感染者;瘤体深度以临床视诊、触诊结合B超检查判断。

排除标准：①年龄大于6个月者;②合并呼吸、心血管及其他系统慢性疾病者;③合并脉管畸形者;④瘤体深度大于1.0cm者;⑤就诊时已出现血管瘤消退现象，如瘤体质地变软，色泽苍白等消退改变;⑥瘤体已接受过治疗者。

1.3 仪器设备与药物：激光仪器为以色列飞顿公司Harmony XL激光工作站，配长脉宽1 064nm Nd：YAG激光手具。激光波长1 064nm，单脉冲，脉宽12ms、15ms和45ms，能量30～150J/cm2，步进10J/cm2，光斑直径6mm。马来酸噻吗洛尔滴眼液（5ml：25mg/支，武汉五景药业有限公司，国药准字H42021078）。

1.4 治疗方法：使用随机数字表根据就诊序号将入选患儿随机分为三组，每组各30例。联合组使用长脉冲1 064nm Nd：YAG激光联合马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗;激光组事使用单纯长脉冲1 064nm Nd：YAG激光治疗;药物组单纯使用马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗。

1.4.1 长脉冲l 064nm激光治疗方法：激光治疗前用生理盐水擦拭患处，用6～8层湿盐水纱布遮挡患儿眼部。通过目测、触摸及软尺测量检查皮损颜色、厚度及面积，根据皮损情况调整适宜参数。首次治疗脉宽为45ms，之后根据皮损消退情况调整脉宽。能量范围为30～70J/cm2，从30J/cm2开始激发光斑，逐步增加能量至皮损轻微变白，即为合适能量密度。光斑重叠<10%。治疗后冰块冷敷30min以止痛、减轻水肿，外用莫匹罗星软膏1周，2次/d，每4周治疗1次。

1.4.2 外用马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗方法：每次使用无菌棉球吸附适量滴眼液局部外敷30min，1次/8h，外敷后涂抹多磺酸粘多糖软膏以保护患处、减轻水肿、促进吸收。

1.5 疗效评价：观察各组治疗效果，判定标准[3]：基本痊愈：瘤体消除>95%，皮损处基本恢复正常肤色;显效：瘤体消除75%～94%，皮损处颜色基本趋向正常;有效：瘤体消除30%～74%，瘤体大幅消失、皮损处颜色变浅;无效：瘤体无明显改变或继续发展。三组患儿均每月随访1次，共3～6次。每次随访均拍摄照片，观察瘤体消退情况，遗留瘢痕、色素减退及色素沉着情况。

1.6 统计学处理：采用SPSS 17.0软件进行分析。先采用Kruskal-wallis H检验从总体上分析3种方法治疗血管瘤的疗效，运用完全随机设计两样本比较的秩合检验进行三组疗效间的两两比较;激光治疗次数比较采用独立样本t检验;三组间不良反应率的比较行χ2检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 治疗效果：连续治疗3个月后比较各组间疗效，差异有统计学意义（χ2=13.97，P<0.05），联合组分别与激光组及药物组间疗效比较，差异均有统计学意义（χ2=5.36，P<0.05;χ2=8.17，P<0.05），提示联合组疗效较激光组、药物组疗效显著。3个月治疗后药物组中有11例因皮损面积无明显改善或面积明显扩大主动要求联合激光治疗。见表1，治疗前后效果见图1～9。

2.2 联合组与激光组激光次数比较：①联合组30例患儿经1～4次激光治疗。28例治愈患儿治疗次数分别为：2例1次、10例2次、13例3次、3例4次，平均（2.61±0.78）次;1例显效、1例有效患儿均经4次治疗;②激光组30例患儿经2～6次激光治疗。24例治愈患儿治疗次数分别为：5例2次、6例3次、9例4次、3例5次、1例6次，平均（3.54±1.10）次;3例显效患儿中：2例3次、1例4次;3例有效患儿经4次激光治疗。两组治愈患儿激光治疗次数比较，差异有统计学意义（t=3.56，P<0.05）。

2.3 不良反应：治疗后三组不良反应率分别为10.00%，40.00%和13.33%。联合组与激光组之间及激光组与药物组之间，差异均有统计学意义（χ2=5.45，P<0.05;χ2=4.02，P<0.05），联合组与药物组比较，差异无统计学意义（χ2=0.13，P>0.05），长脉冲1 064nm Nd：YAG激光联合马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗较单纯激光治疗婴儿血管瘤不良反应少。随访3个月以上，所有病例未见复发，治疗时发生的瘢痕基本吸收，无明显增生性瘢痕，色素沉着均较治疗结束时变浅。见表2。

3  讨论

婴儿血管瘤有其自身的發展规律，一般分为快速生长期、稳定期和消退期。虽有消退可能，但多数皮损在婴儿期生长迅速，出现溃疡、缺血性坏死，继发器官畸形及功能障碍，破坏正常皮肤组织;部分皮损消退后遗留瘢痕、皮肤松弛，皮损持久存在等，均对患儿身心健康产生很大影响。因此2007年欧洲激光皮肤科学会治疗指南（ESLD）建议：“所有的儿童期血管瘤应当尽早治疗，防止增殖期（和其并发症）的出现和社会心理学的影响。”我国口腔颌面部血管瘤和脉管畸形治疗指南建议：“对婴幼儿血管瘤应早期予以积极控制和干预。”因此处于增殖期的血管瘤应积极治疗。

激光治疗血管瘤的理论基础是选择性光热作用原理：血管中氧合血红蛋白和去氧血红蛋白是选择性吸收光能的靶色基，通过选择适当波长、脉宽和能量密度，激光将靶组织特异性破坏，而对靶组织周围的正常组织损伤极少[4]。长脉冲1 064nm ND：YAG激光可被去氧血红蛋白高选择性吸收，光以热能方式作用于血管内皮层，产生选择性凝固破坏作用。由于其穿透性强，使皮下5～6mm血管凝固，对于较深层的血管性疾病疗效明显[5]。同时，该激光器采用喷射式动态冷却技术，降低表皮损伤，可以提高安全性。而单纯激光治疗皮肤血管瘤，容易遗留瘢痕、色素改变，而且治疗次数多、周期长、治疗费用相对较高，决定了其治疗的局限性。

马来酸噻吗洛尔也是一种非选择性肾上腺素受体阻滞剂，其强度是普萘洛尔的8倍，是已知作用最强的β-受体阻断剂[6]。后期有学者[7]发现，应用噻吗洛尔溶液局部用药治疗其他部位血管瘤也取得了较好效果，可作为一种外用药物用于局部婴儿血管瘤的治疗。我国学者研究显示外用噻吗洛尔滴眼液可控制血管瘤的进一步发展，减轻毛细血管的扩张症状，收缩血管，加速血管瘤消退，缩短自然病程，减少并发症[8]。Chakkittakandiyil等[9]进行的一项对0.5%或0.1%噻吗洛尔凝胶，2次/d局部外用治疗表浅、混合血管瘤的多中心研究，73例患者中应用0.5%噻吗洛尔62例，0.1%噻吗洛尔11例。平均年龄4.27个月，平均治疗时间3.4个月，72例效果显著（皮损体积、颜色消退明显）。吴奇珍等[10]外用0.5%马来酸噻吗洛尔凝胶治疗血管瘤，局部外用6次/d，治疗1个月，发现浅部的血管瘤患者疗效显著，增殖期血管瘤生长缓慢，消退期血管瘤消退加快，无系统副反应。目前对噻吗洛尔局部用药的作用机制仍不清楚，有学者[11]考虑可能与口服普萘洛尔相似。但噻吗洛尔滴眼液水溶性较高，粘度低，经皮肤渗透需要反复使用或较长时间外敷。局部应用噻吗洛尔后所致的不良反应以皮肤干燥、脱屑样改变最常见[12]。

综上所述，长脉冲1 064nm Nd：YAG激光联合马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴儿血管瘤，长脉冲1 064nm Nd：YAG激光高选择性凝固破坏血管，外敷噻吗洛尔滴眼液加快血管收缩，用较低激光能量起到良好治疗效果，同时减少瘢痕等不良反应发生。本研究结果提示激光联合马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴儿血管瘤效果好，不良反应少，两者联合具有协同作用，可减少激光治疗次数、降低治疗费用;减少药物副作用、提高治愈率;可使皮肤外观破坏最小化，减轻患儿及家属负担。

本研究病例数有限，观察时间短，笔者将继续努力，为婴儿血管瘤个性化治疗提供行之有效的治疗方法。

[参考文献]

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[8]林淑，陈丽佳，郑毅，等.我院皮肤科噻吗洛尔滴眼液的使用情况分析[J].中国现代医生杂志，2016，54（4）：95-98.

[9]Chakkittakandiyil A，Phillips R，Frieden IJ，et al.Timolol maleate 0.5% or 0.1% gel-forming solution for infantile Hemangiomas：aretrospective，multicenter，cohort study[J].Pediatr Dermatol，2012，29（1）：28-31.

[10]吴奇珍，石青梅，龙剑虹，等.马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗浅表性婴幼儿血管瘤用药方法的探讨[J].中南大学学报，2017，42（6）：657-661.

[11]Fernández-Ballesteros MD，Vera-Casao A，Escudero-Gómez J，et al.Infantile hemangioma of the eyelid treated with timolol gel[J].Actas Dermosifiliogr，2012，103 （5）：444-446.

[12]McMahon P，Oza V，Frieden IJ.Topical timolol for infantile hemangiomas：putting a note of caution in "cautiously optimistic"[J].Pediatr Dermatol，2012，29（1）：127-130.

[收稿日期]2018-11-19

本文引用格式：楊竞，黄惠珍，张晶，等.长脉冲1 064nm Nd：YAG激光联合噻吗洛尔滴眼液治疗婴儿血管瘤临床观察[J].中国美容医学，2019，28（5）：53-56.