礞石滚痰丸加减对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者呼出气冷凝液IL-17、IL-10、8-iso-PG的影响※

● 黄明儒 杨玉萍 许忠波 何 帆

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种慢性炎症性疾病，以气流受限为主要特征，表现为肺功能进行性下降，关键是慢性炎症持续存在[1，2]。COPD病程长，病死率高，据全球慢性阻塞性肺病倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)中估计，到2020年，COPD将从世界第六大最常见死因上升到第三位，而到2030年，全球将有约6400万人患上COPD[3]。

本课题组所选用的礞石滚痰丸是泻火逐痰的名方，首载于王隐君所著《泰定养生主论》，原方由礞石(煅制)、大黄(酒蒸)、黄芩(酒洗)、沉香四味药研细末，水泛为丸而成，具有泻火逐痰的功效，临床上常用于实火顽痰引起的疑难杂症[4]。本研究以礞石滚痰丸为基础方加减，去沉香，加法半夏、浙贝母、栀子、桑白皮、麦冬、陈皮、青皮、茯苓、甘草、苦杏仁、桃仁、赤芍、地龙等而成，易丸剂为汤剂，旨在观察礞石滚痰丸加减对AECOPD患者呼出气冷凝液IL-17、IL-10、8-iso-PG的影响，探究礞石滚痰丸加减对AECOPD患者的抗炎机制，以期为AECOPD患者的治疗提供新的方法。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2018年6月到2018年12月江西中医药大学附属医院肺病科就诊的80例符合纳入标准的门诊或住院部AECOPD患者，采用随机数字表将患者随机分配为治疗组和对照组各40例。治疗组男性26例，女性14 例，年龄 60～68岁，平均年龄(65.6±4.2)岁；对照组男性23例，女性17例，年龄61～69 岁，平均年龄(64.9±4.9)岁。两组患者在年龄、性别、病程上均无统计学差异(P>0.05)。本研究经过江西中医药大学附属医院伦理委员会批准后执行。

1.2诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照COPD诊治指南(2013年修订版)中的诊断标准[5]。患者有接触引起COPD的危险因素，使用支气管扩张剂后肺功能检查中若FEV1/FVC<70%，即明确存在持续的气流受限，除外其他疾病后可确诊为慢性阻塞性肺疾病。急性期常有短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，脓性或黏液脓性痰，可伴有发热等炎症明显加重的表现。

1.2.2 中医诊断标准 参照中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会制定的 《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》(2011年版)[6]制定痰热壅肺兼血瘀证的辨证诊断标准：①咳嗽或喘息气急；②痰多色黄或白黏，咯痰不爽；③发热或口渴喜冷饮；④大便干结；⑤舌质红、舌苔黄或黄腻，脉数或滑数；⑥面色紫暗，口唇青紫，舌质紫暗，舌质暗红，舌有瘀斑。具备①、②2项，加③、④、⑤中的2项或以上，兼第⑥项即可明确诊断为痰热壅肺兼血瘀证。

1.3纳入标准(1)符合中西医诊断标准，分期属于急性加重期；(2)年龄在60周岁至70周岁之间；(3)自愿参加本研究项目，并签署知情同意书。

1.4排除标准(1)非慢性阻塞性肺疾病急性加重的其他呼吸道疾病、气胸、合并肺栓塞、充血性心力衰竭者；(2)严重的肝肾功能不全者；(3)正在使用类似中药治疗者。

1.5脱落、剔除标准(1)出现严重临床不良事件者；(2)违反研究方案，依从性较差者；(3)不能耐受，主动提出退出试验者。

1.6治疗方法两组均予以基础治疗(如祛痰、抗感染、扩张支气管、氧疗、营养支持等)。治疗组在基础治疗上予以礞石滚痰丸加减(方药组成：煅青礞石30g，大黄 6g，黄芩、法半夏、浙贝母、栀子、桑白皮、苦杏仁、茯苓、陈皮、青皮各10g，桃仁、赤芍、地龙、麦冬各15g，甘草 6g)。本方所选药材均购于江西中医药大学附属医院中药房，由药剂科王宏顺主任中药师鉴定为正品且符合2015年版《中国药典》规范，饮片统一由本院煎药室YJX40-G型全自动密闭煎药机(北京东华原医疗设备有限责任公司)统一代煎，每日1剂，煎煮2次，混合药汁约300mL，每次150 mL，早、晚2次温服。对照组在基础治疗上予安慰剂(以治疗组所煎的中药药汁加入蒸馏水、糊精、苦味剂、食用色素配成含10%中药汤剂并且味道与治疗组的药汁相近的安慰剂)，每次150 mL，早、晚2次温服。两组均以2周为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.7观察指标

1.7.1 临床疗效评估 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]制定临床症候积分和疗效评定标准。临床症候积分包括咳嗽、咯痰、喘息、气短、发热、大便及舌脉7项临床症状和体征， 根据症状轻重分0～3分不等， 最高为21分。疗效评定分为治愈、显效、有效、无效。治愈： 经治疗患者症状、体征均消失，症候积分减少程度不低于95%；显效： 经治疗患者症状、体征均明显好转，症候积分减少程度不低于70%而小于95%；有效：症状与体征均有所好转，症候积分减少程度不低于30%而小于70%；无效：症状与体征改善不明显甚或加重，症候积分减少程度小于30%。 临床有效率= (治愈+显效+有效) 例数/总例数×100%。

1.7.2 肺功能评估 运用日本CHEST(型号：AC-8800)肺功能仪测定，购于北京惠康伟业医疗器械有限公司(出厂编号：B04502)。统计第1秒钟用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second，FEV1)、用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)、FEV1占预计值百分比(FEV1%)。

1.7.3 IL-17、IL-10 及8-iso-pG测定 采用酶联免疫吸附法(ELISA)。使用CMax-Plus酶标仪(美谷分子仪器(上海)有限公司)检测各组 EBC 中的IL-17(货号：CSB-E12819h-1)、IL-10(货号：CSB-E04593h-1)水平，试剂盒购于上海恒斐生物科技有限公司 。8-iso-PG(货号：BH-ELISA4129)试剂盒购于上海博湖生物科技有限公司，检测过程严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1脱落、剔除情况本研究全程无脱落、剔除病例。

2.2两组患者临床有效率的比较治疗组临床有效率为92.5%，对照组临床有效率为80.00%，治疗组与对照组比较，治疗组临床有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床有效率比较[例(%)]

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.3两组患者肺功能的比较治疗前，两组的FEV1、FVC及FEV1%比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与本组治疗前比较，两组患者经治疗后FEV1、FVC及FEV1%均增加，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，治疗组的FEV1、FVC及FEV1%均较对照组增加得更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后肺功能的比较

注：与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.4两组患者呼出冷凝气(EBC)中IL-17、IL-10、8-iso-PG的比较治疗前，两组的IL-17、8-iso-PG、IL-10水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与本组治疗前相比，两组治疗后呼出冷凝气中IL-17、8-iso-PG水平均减少，IL-10水平均增加，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，治疗组呼出冷凝气中IL-17、8-iso-PG水平均较对照组减少更明显，IL-10水平较对照组增加更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者EBC中IL-17、IL-10、8-iso-PG水平比较

注： 与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

3 讨论

AECOPD 属于中医学“肺胀”“喘证”等范畴。《丹溪心法·咳嗽》曰：“肺胀而咳， 或左或右不得眠， 此痰挟瘀血碍气而病。”由此可见，COPD的病因为痰浊、瘀血，病性属本虚标实，而AECOPD以痰、热、瘀多见，外有邪气，内有痰湿，郁久化热伤于肺络，炼液成痰，痰热互结壅滞于肺，致使肺失宣肃，气血津液失布则痰浊、瘀血内生，肺气上逆发为喘证，迁延不愈演变为肺胀[8]。《血证论》云：“须知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血，则痰水自消。”综上可知，痰瘀在久病咳喘中发挥着重要作用[9]。气道黏液和炎症因子皆是人体水谷精微输布失调的病理产物，与中医学“痰湿”“痰饮”“痰浊”具有异曲同工之妙，皆有黏腻、秽浊的特性[10]。《景岳全书》云：“盖痰涎之化本由水谷， 如脾强胃健如少壮者流，则随食随化，皆成气血，焉得留而为痰。”[10]《金匮要略心典》曰：“谷入而胃不能散其精， 则化而为痰，水入而脾不能输其气，则凝而为饮；其平素饮食所化之津液，凝结而不布，则为痰饮。”[10]郭艳枫等认为COPD主因是痰热壅肺，并证实中频刺激肺俞、定喘、丰隆、天突4穴可以促进痰排除，改善患者症状[11]。本课题针对痰热壅肺兼血瘀的基本病机，以清热化痰、活血化瘀、止咳平喘为法，以礞石滚痰丸为基础加减组方。方中礞石(煅)坠痰下气；黄芩、栀子、桑白皮清肺热；法半夏、浙贝母清热化痰；大黄清热通腑顺气；苦杏仁止咳平喘；青皮、陈皮宣降肺胃之气；茯苓健脾祛湿化痰；桃仁、赤芍、地龙活血祛瘀化痰；麦冬滋阴润肺、防诸燥热之品伤肺；甘草和中健脾。全方共奏清热化痰、活血化瘀、止咳平喘之功。

COPD是一种由多种炎症细胞和炎症因子参与的慢性气道炎症性疾病，持续的慢性气道炎症导致气道功能受损进而重构，肺功能进行性下降，运动耐力降低[12-13]。AECOPD气道炎性反应程度更加明显，因此对气道炎性反应严重程度进行检查和评估有助于COPD的临床诊疗，传统测定气道炎性反应方法有诱导痰、肺泡灌洗、支气管黏膜活检等，但以上方法或有创性或过程复杂或有不良反应，故临床应用时具有一定的局限性[14]。EBC主要由气道表面甚至内部的生化分子，吸气时随气体呼出，遇冷凝结而形成，能够应用于不同年龄段和不同程度病患，具有反复性和实时性，安全且无创，是反映气道炎症变化的理想检测方法[15-16]。IL-17作为炎症早期启动因子，通过介导组织炎症损伤气道，影响COPD的发生与发展[14， 17]。李小波等通过研究证实IL-17表达增加容易导致呼吸道分泌物增多，致使管腔阻塞，影响患者的呼吸水平，加重COPD患者的病情，影响患者生存状况[18]。本研究中AECOPD患者EBC中的IL-17水平在治疗后降低，表明IL-17可以作为反映COPD患者病情轻重的一个指标。李小莉等表明IL-10作为抑炎因子，可以抑制炎症因子和炎症细胞的产生，其机制可能与气道抗炎作用有关[19]。本研究中COPD患者的IL-10水平在治疗后升高，由此可见IL-10对于COPD患者的肺功能和炎症反应具有改善作用，与李泽伦的报道一致[20]。8-iso-PG是氧离子氧化细胞膜上的脂质花生四烯酸受到活性氧损伤后过氧化的代谢产物，具有较高的特异性和稳定性，可以作为一种炎症水平定量标志物[15-16]。本研究中AECOPD患者通过治疗后氧化应激反应减弱，细胞因子和炎症介质释放减少，故8-iso-PG合成减少，EBC中的8-iso-PG也减少，与陈金亮等研究报道一致[21]。综上所述，IL-17、IL-10、8-iso-PG 在COPD的发生发展中起到了重要的作用。

本研究结果显示：经2周治疗后，治疗组的临床有效率为92.50%，对照组的临床有效率为80.00%，治疗组高于对照组(P<0.05)；与本组治疗前比较，两组治疗后FEV1、FVC、FEV1%均增大(P<0.05)；与对照组治疗后比较，治疗组FEV1、FVC、FEV1%增加更明显(P<0.05)；两组患者治疗后IL-17、8-iso-PG水平较治疗前显著下降(P<0.05)，而IL-10水平较治疗前升高(P<0.05)；与对照组治疗后比较，治疗组IL-17、8-iso-PG下降更明显(P<0.05)，IL-10增加更明显(P<0.05)。因此，本研究说明礞石滚痰丸加减可以有效控制气道炎症和气道黏液高分泌，改善肺功能，降低EBC中IL-17、8-iso-PG水平，提升IL-10 水平，临床疗效显著，值得推广。