老年患者应用万古霉素的治疗药物监测与肾毒性评价

王 敏，柳 航，金 路，张海霞，葛卫红

南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008

万古霉素为第一个糖肽类抗生素，广泛用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌等引起的重症感染[1]。但由于万古霉素治疗窗窄，个体差异大，易引起耳、肾、神经系统功能损伤[2]，临床上常需对其进行血药浓度监测，以调整给药剂量，减少不良反应的发生，实现个体化给药。

老年患者由于身体机能衰老，肾功能减退，其药物代谢动力学与年轻人有明显的差别，药物排泄减慢，清除率下降，血浆半衰期延长[3]。本文对我院69例老年住院患者万古霉素的血药谷浓度监测结果、疗效及肾功能进行分析，以期为老年患者合理应用该药提供一定的依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

采用回顾性分析方法。

纳入标准：选取2017年1～12月住入我院的老年患者；患者年龄≥60岁；细菌学培养为革兰阳性菌；药敏试验对万古霉素敏感；应用万古霉素抗感染并进行血药浓度监测；用药期间定期监测肾功能。

排除标准：患者年龄＜60岁；既往对万古霉素过敏或出现毒副作用的患者；以前肾功能严重受损的患者[肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）＜30mL·min-1、诊断涵盖急性肾损伤]。

1.2 血药浓度监测方法

老年患者静脉滴注万古霉素，血药浓度达到稳态后，于下次给药前30 min采集血浆样品。参考既往文献报道[4]，采用酶放大免疫分析法（EMIT）测定万古霉素血药浓度。

1.3 分组及疗效评价

按患者万古霉素谷浓度监测结果划分为L（＜10 mg·L-1）、M（10～20 mg·L-1）、H（＞20 mg·L-1） 3 组。根据卫生部颁布的 《抗菌药物临床研究指导原则》评定临床疗效[5]，分为痊愈、显效、进步、无效四级。痊愈：患者症状、体征、实验室检查和细菌学检查四项指标均恢复正常；有效：患者病情明显好转，但上述四项指标未完全恢复正常；进步：用药后，患者病情有所好转，但不明显；无效：用药72 h后，患者病情无明显进步甚至加重。痊愈、显效相加为临床有效。

临床有效率（%）=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%

1.4 肾功能损伤评价

依据文献报道[6]，符合以下三点之一即可判定为肾功能损伤：血清肌酐绝对值上升0.5 mg·dL-1（44.2 μmol·L-1）；血肌酐上升≥基线水平的 50%；肌酐清除率下降＞基线水平的50%。

1.5 数据分析

采用Excel建立数据表，记录患者性别、年龄、体重、给药剂量、细菌学培养结果、万古霉素谷浓度、疗效评定等级、血尿素氮、血肌酐等信息。基于Cockcroft公式计算CrCl值。

CrCl=[（140-年龄）×体重（kg）]/[0.818×Scr（μmol·L-1）]，女性患者计算按所得肌酐清除率×0.85[7]

采用SPSS 16.0软件处理分析数据。计量资料以均数±标准差）表示，采用多因素方差分析，计数资料采用χ2检验，组间两两比较采用bonferroni方法校正的χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者情况

共纳入老年患者69例，男性54例，女性15例，年龄 60～96 岁，平均年龄（71.17±8.66）岁。其中，53例患者体重范围 36～88 kg，平均体重（63.72±10.31）kg；余下卧床患者16例，无法获取其体重信息。

2.2 细菌学培养结果

69例经病原学检查，为革兰阳性菌，即山羊葡萄球菌、戈登链球菌、缓症链球菌、科氏葡萄球菌、克氏库克菌、路邓葡萄球菌、停乳链球菌、无乳链球菌、星座链球菌各1例；头状葡萄球菌2例；人葡萄球菌人亚种3例；溶血葡萄球菌3例；屎肠球菌5例；表皮葡萄球菌12例；粪肠球菌5例；金黄色葡萄球菌27例。同时检出两种致病菌的患者共3例：科氏葡萄球菌和沃氏葡萄球菌、唾液链球菌和金黄色葡萄球菌、沃氏葡萄球菌和麻疹孪生球菌各1例。

2.3 血药谷浓度监测

69例均作血药浓度监测，万古霉素血药谷浓度为 3.2～31.7 mg·L-1，平均值为（14.26±6.33） mg·L-1。依据万古霉素谷浓度监测结果（见“1.3”项）将患者划分为L、M、H 3组。3组例数、谷浓度、平均日剂量见表1。方差分析显示，3组日剂量无显著性差异（P=0.658）。

表1 3组万古霉素谷浓度、平均日剂量

表1 3组万古霉素谷浓度、平均日剂量

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2.4 疗效分析

3组疗效比较见表2。卡方检验结果显示，3组临床有效率差异有统计学意义（P=0.007），组间两两比较采用bonferroni方法校正的卡方检验，以P＜0.0167为差异有统计学意义。L组和M组临床有效率无统计学差异（P=0.327），H组临床有效率显著性低于 L 组（P=0.004）和 M 组（P=0.010）。

表2 3组临床疗效比较

2.5 肾功能损伤评价

依据“1.4”项，有7例出现肾功能损伤，发生率为10.14%（7/69）。3组肾功能损伤比较见表3。

表3 3组肾功能损伤情况

卡方检验显示，3组肾功能损伤发生率差异有统计学意义（P=0.016）。组间两两比较采用bonferroni方法校正的卡方检验，以P＜0.016 7为差异有统计学意义。结果显示，L组和M组（P=0.240）、M组和H组（P=0.035）；肾功能损伤发生率无统计学差异，H组肾功能损伤发生率显著高于L组（P=0.014）。在7例肾功能损伤中，3例为肺部感染，2例为菌血症，2例为心血管系统感染。这7例均在应用万古霉素期间，同期使用了呋塞米、甘露醇、注射用比阿培南、注射用头孢哌酮舒巴坦钠、托拉塞米注射液、左氧氟沙星氯化钠注射液等一种或数种药物，加重了患者的肾脏负担，是肾功能受损的诱发因素之一。

2.6 用药调整情况

根据万古霉素说明书及2011年版 《万古霉素临床应用中国专家共识》，患者在应用万古霉素过程中均监测肾功能并计算CrCl，临床综合血药浓度监测结果、生化指标和患者病情等，经验性调整服药剂量，其基本调整方案见表4。

表4 患者万古霉素给药方案

3 讨 论

依据文献报告[8]，万古霉素是时间依赖型抗菌药物，即其疗效与药物浓度维持在最小抑菌浓度MIC以上的持续时间有关，过高的血药浓度不但不能增加其疗效，反而加重毒副作用。《万古霉素临床应用中国专家共识》和美国感染病学会《成人金黄色葡萄球菌感染万古霉素治疗与监测实践指南》建议，万古霉素谷浓度应控制在10mg·L-1以上，当谷浓度在10～20 mg·L-1范围内可增强药物传输，提高疗效，减少耐药性。此外，当万古霉素治疗MRSA引起的菌血症、骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎和获得性肺炎等严重感染时，建议将该药谷浓度控制在15～20 mg·L-1，以保证感染灶内药物浓度达到有效抑菌浓度。

万古霉素进入机体后，基本不代谢，约90%的药物以原型的形式经肾脏消除，其半衰期与肾功能密切相关，若在体内蓄积，易诱发患者肾功能受损，从而减少其消除，进一步增加万古霉素在体内的蓄积。老年人随着机体的衰老，各脏器均发生了退行性变化，肾血流量仅为年轻人的40%～50%，肾小球滤过率减退50%，都有不同程度的肾功能减退[3]。此外，老年患者多存在一人多病、多药联用现象，若合并高血压、冠心病、糖尿病等基础疾病，联合使用呋塞米、甘露醇、ACEI类降压药等有潜在肾毒性的药物，将增加患者肾脏负担，影响万古霉素的消除，继而进一步损坏肾功能。本研究结果显示，谷浓度高于20mg·L-1并不能提高临床疗效，反而成为老年患者肾功能损伤的风险因素之一，与已发表文献报道基本一致[9]。由于样本量有限，加之肾功能影响因素众多，尚需大样本研究。

综上分析，对于老年患者，在使用万古霉素的过程中需进行血药浓度监测，依据监测结果，同时结合患者临床病情和联合用药情况，综合分析，调整给药方案，减少不良反应的发生，实现个体化给药。