阿帕替尼联合FOLFOXIRI方案治疗不可切除结直肠癌肝转移患者的疗效与安全性观察

李书有，黄广优，张珍妮，苏凤婵，陆伟

1 广西医科大学附属武鸣医院肿瘤科 广西南宁 530199

2 广西百色市人民医院肿瘤化疗科 广西百色 533000

近年来结直肠癌临床发病率在我国呈现逐步上升的趋势［1］，部分患者在临床确诊时已经发生肝转移［2］。对于可手术治疗的此类患者，完整切除肝内转移灶可维持其较长的生存期，但对于不可切除结直肠癌肝转移的患者，其预后较差［3-4］，后者以全身化疗的治疗为主，可以延缓病情发展，但是化疗周期长、毒副作用大、远期预后较差。阿帕替尼属于一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）药物，具有高度选择性，通过阻断下游信号转导抑制肿瘤组织新血管生成，从而发挥抗肿瘤作用［5-6］。研究显示，阿帕替尼联合其他化疗药物治疗能够增强某些晚期肿瘤，如晚期非小细胞肺癌等的临床疗效，且可减少不良反应的发生［7］。本研究回顾性分析40例不可切除结直肠癌肝转移患者的临床资料，分析阿帕替尼联合FOLFOXIRI方案治疗不可切除结直肠癌肝转移患者的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年7月至2015年8月广西百色市人民医院收治的40例不可切除的结直肠癌肝转移患者的临床资料。按照治疗方案将其分为对照组（n=20，单用FOLFOXIRI方案）与观察组（n=20，FOLFOXIRI联合阿帕替尼方案）。对照组中男性12例，女性8例；年龄35～63岁，平均年龄（42.5±5.32）岁；疾病类型：直肠癌9例，结肠癌11例；分化程度：低分化3例，中分化8例，高分化9例。观察组中男性14例，女性6例；年龄36～65岁，平均（41.9±5.42）岁；疾病类型：直肠癌10例，结肠癌10例；分化程度：低分化4例，中分化10例，高分化6例。两组性别、年龄、疾病类型及分化程度比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。患者及其家属均对治疗内容知情同意，本研究方案获得医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）所有患者原发灶均已通过手术切除，并经病理证实为结直肠癌；（2）肝脏转移灶为多发（侵及左、右半肝）或单发巨大肿瘤侵犯重要血管或存在周围组织、器官侵犯而无法开展根治性治疗，（3）预计生存期＞3个月；（4）美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG评分）0～2分；（5）存在化疗及靶向治疗的适应证。排除标准：（1）合并对造影剂、化疗药物、靶向药物过敏者；（2）合并慢性阻塞性肺疾病、慢性乙型肝炎或肾功能异常者；（3）妊娠期或哺乳期妇女；（3）未完整接受疗程者。

1.3 治疗方法

对照组患者采用FOLFOXIRI方案进行治疗：奥沙利铂85 mg/m2（静脉输注2 h），亚叶酸钙200 mg/m2（静脉输注2 h），氟尿嘧啶2400 mg/m2（持续静脉输注44 h），第1 d给药；伊立替康150 mg/m2（静脉输注90 min），第8 d给药；每14 d为1个周期。观察组患者采用阿帕替尼联合FOLFOXIRI方案进行治疗：FOLFOXIRI方案同对照组，另口服阿帕替尼，连续服用14 d，用药方案为250 mg/d，餐后半小时服用。两组均每2个周期对患者进行一次疗效评估，直至患者不能耐受或肿瘤进展，出现不良反应时予以对症处理。

1.4 观察指标

（1）治疗有效率，采用实体瘤疗效标准（RECIST），从完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）角度对两组患者治疗2个周期后的疗效进行评估，以CR+PR为治疗有效；（2）不良反应，记录并统计两组治疗2个周期后中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、肝脏毒性、腹泻等不良反应发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件处理数据。计数资料采用［n(%)］表示，采用χ2检验进行组间比较；计量资料用（xˉ±s）表示，采用t检验进行组间比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组有效率比较

观察组与对照组治疗2周期后有效率分别为75.00%、40.00%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组有效率比较［n(%)］

2.2 两组不良反应发生率比较

观察组与对照组化疗2周期后不良反应总发生率分别为10.00%、40.00%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组不良反应发生率比较［n(%)］

3 讨论

结直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤，患者发病早期临床症状缺乏特异性，确诊时部分患者已无接受根治性治疗的指征。肝脏是消化道肿瘤最为常见的转移器官，患者发生肝脏转移后获得手术切除机会者仅占10%～20%［8］，对于无法手术切除的患者，其5年生存率低于1%［9］。为了延长患者寿命，多数晚期结直肠癌患者选择全身化疗治疗，该方法虽然能延长患者生存时间［10］，但是随着化疗药物剂量及化疗次数的增加，患者的化疗耐受性变差，难以达到预期的治疗效果［11］。

阿帕替尼是新型小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，其主要的作用机制是与该受体细胞中的酪氨酸ATP竞争性结合，形成结合位点，具有较高的选择性，对VEGFR-2酪氨酸激酶活性有显著的抑制作用［12］。阿帕替尼可以阻断VEGF下游的信号传导，对肿瘤血管的形成有强效的抑制效果［13］。医学体外实验发现［14-15］，阿帕替尼对PDGFR-β，c-Kit以及c-src等酪氨酸激酶有显著的抑制作用，对抑制肺癌模型小鼠肿瘤细胞的增殖、迁移有促进效果，可抑制FBS介导的人脐静脉内皮细胞的小管形成，对小鼠主动脉环的萌芽有阻滞作用，从而降低肿瘤微血管密度。

FOLFOXIRI化疗属于一种三药联合的治疗方案，其中的奥沙利铂为新一代铂类抗肿瘤药，属于细胞非特异性药物，以DNA为靶点，与其中的G共价结合，形成链内交键，链间交联，损伤DNA，破坏其复制，造成肿瘤细胞凋亡［16］。5-氟尿嘧啶与亚叶酸钙合用通过促进氟尿嘧啶脱氧核苷酸与胸苷合成酶的稳定结合，可以促进5-氟尿嘧啶的疗效［17］，三者合用的治疗效率较高，但是患者治疗后出现的不良反应较多，导致患者的体力下降，大部分患者对该方案不耐受［18］，因此，从长远生存情况进行考量，不具备优势。研究显示［19］，FOLFOXIRI方案辅助化疗对晚期结直肠癌患者而言，在患者可耐受化疗的前提下，标准治疗失败后应用该方案可延长患者的中位无进展生存期和中位总生存期，且不良反应发生情况在可控范围。FOLFOXIRI方案与阿帕替尼联合治疗部分肿瘤，如晚期胃癌、复发难治性乳腺癌等的疗效较为确切，且安全性较好［20-21］，但该联合用药方案在结直肠癌肝转移中的治疗效果，目前尚未见相关报道。

本文研究结果显示，与单独采用FOLFOXIRI方案治疗结直肠癌肝转移患者而言，联合阿帕替尼治疗的临床效果更为理想，患者出现的不良反应较少。以往相关研究结果显示［22］，FOLFOXIRI化疗患者常见中性粒细胞减少、腹泻等不良反应，而阿帕替尼的主要不良反应为手足综合征、高血压、骨髓抑制、蛋白尿、恶心呕吐等，予以针对性干预后好转［23］，但观察组将两者联用，患者不良反应发生情况有所减少，其具体机制仍需要进一步探讨。在临床实际中需要注意的是，对患者采用FOLFOXIRI化疗联合阿帕替尼进行治疗时，应密切监测患者生命体征，评估患者身体情况，并进行预防与对症处理，以提高患者治疗依从性。

综上所述，阿帕替尼联合FOLFOXIRI化疗用于不可切除结直肠癌肝转移患者效果较为理想，安全性良好。