组合临床国际预后指数、病理免疫分型及中期PET/CT建立的模型在弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估中的应用

朱海燕，李菲，赵瑜，王全顺，王瑞民

1.解放军总医院血液科，北京 100853；2.解放军总医院核医学科，北京 100853；*通讯作者 王瑞民 wrm@yeah.net

临床及病理对弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的预后评估方法较多且相对完善、成熟，如临床上应用的国际预后指数（international prognostic index，IPI）、病理免疫组化分型及新型分子标志物，已在临床上得到认可和广泛使用[1-2]。PET/CT在DLBCL评估疗效及生存预测方面具有巨大的价值，尤其是中期PET/CT[3-4]，PET/CT评估方法也逐步标准化、精细化、分级化及定量化[5-6]。如何将各种经典、新型指标整合并形成风险预测及预后评估模型尚有待探讨。本研究通过长时间随访，回顾性分析结合 IPI、免疫分型及 PET/CT预后与单一指标分析的差异，初步探讨组合式模型的应用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析 2008年 9月—2014年10月解放军总医院诊治的270例DLBCL患者，年龄13～83岁，平均（51.6±16.1）岁。纳入标准：病理明确诊断为 DLBCL，且有病理免疫分型[生发中心（germinal center B-cell like，GCB）来源或非生发中心（Non-GCB）来源]；患者具有IPI评分；化疗前及化疗后2个周期行18F-FDG PET/CT检查。排除标准：既往有其他肿瘤病史，化疗前PET/CT成像为阴性，随访中失访患者。本研究经医院伦理道德委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.218F-FDG PET/CT成像 患者接受化疗前（初期）及化疗2个周期后（中期）行18F-FDG PET/CT检查。采用GE Discovery 710及Siemens Biograph 64 TruePoint PET/CT显像仪，患者初期显像两台设备随机扫描，复查时尽量选用与第一次同种机型。患者显像前空腹4～6 h。静脉注射18F-FDG，剂量4～5 MBq/kg，注射后60 min行躯干与脑显像，获得PET及CT图像。

1.3 病理免疫分型 基于免疫组织化学技术的细胞起源分析，根据Hans分型、免疫标志物CD10、MUM1和BCL6表达情况区分GCB及Non-GCB（图1）。

图1 DLBCL病理免疫分型（Hans法）

1.4 临床IPI评分方法 包括5项内容：年龄>60岁、乳酸脱氢酶升高、体能状态≥2分、疾病分期Ⅲ～Ⅳ期、结外浸润病变≥2个。每项1分，并根据得分分为4组，低危：0～1分；低中危：2分；中危：3分；高危：4～5分。

1.518F-FDG PET/CT图像分析 比较初期及中期2次PET/CT图像，采用5分评分法（five-point scale，5PS）及最大标准化摄取值减少率法（△SUVmax）评估2个周期化疗后效果。5PS评分标准：1分，病变无放射性摄取；2分，放射性摄取程度低于纵隔；3分，高于纵隔且低于肝脏；4分，高于肝脏；5分，显著高于肝脏和（或）出现新发病灶。

1.6 随访 采用电话和（或）住院、门诊随访，随访时间为2008年9月—2017年1月。以无进展生存率（progression free survival，PFS）及总体生存率（overall survival，OS）作为随访指标。

1.7 统计学方法 采用SPSS 20.0软件，采用Kaplan-Meier法和 Log-Rank检验各单一方法及组合模式与PFS、OS的关系，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料 270例DLBCL患者的基本资料见表1。中位随访时间46个月。随访结束时，62例死亡。

表1 270例DLBCL患者的基本资料

2.2 5PS评分与△SUVmax阈值的计算 化疗2个周期后，5PS评分1分51例，2分93例，3分38例，4分24例，5分64例。化疗结束后，以是否达到完全缓解为评估标准，△SUVmax的受试者工作特征曲线下面积为0.79（P=0.000），最佳阈值为71%（Youden指数为0.440），△SUVmax≤71%者102例，>71%者168例。

2.3 IPI、免疫分型、5PS与△SUVmax单一指标分析PFS、OS 各评估方法分别按两组进行生存分析，具体分组为：IPI评分0～2分组、3～5分组，病理GCB组、Non-GCB组，5PS法 1～3分组、4～5分组，△SUVmax>71%组、≤71%组。生存曲线PFS与OS显示各评估方法除病理GCB组与Non-GCB组PFS及OS差异无统计学意义（P>0.05）外，其余两组间差异均有统计学意义（P<0.05），见图2、3。

图2 各单一指标模型PFS生存曲线分析。A～D分别为IPI、免疫分型、5PS、△SUVmax

图3 各单一指标模型OS生存曲线分析。A～D分别为IPI、免疫分型、5PS、△SUVmax

2.4 组合模型分析PFS、OS 组合IPI、免疫分型、5PS与△SUVmax各指标结果建立新模型，将患者分为 3组：低风险组 32例（11.9%）为 IPI 0～2分+GCB+5PS 1～3分+△SUVmax>71%；高风险组14例（5.2%）为 IPI 3～5分+Non-GCB+5PS 4～5分+△SUVmax≤71%；中风险组224例（82.9%）为其他组合方式。生存曲线PFS与OS显示3组间差异均有统计学意义（P=0.000）。见图4。

图4 组合模型生存曲线分析。A、B分别为PFS、OS

3 讨论

DLBCL具有高度异质性，肿瘤的生物学特征、临床表现、治疗反应和预后均存在较大差异，随着高通量技术、新型检测和影像技术的发展，目前对DLBCL预后研究不断深入，越来越多的新型指标具有重要价值。关于淋巴瘤的多种评估标准均纳入PET/CT成像结果，建立了Deauville标准及后续的Lugano分类，使标准分级、定量化[7]。

PET/CT在中期评估的视觉分析方法已广泛应用于临床工作中，视觉5PS法（Deauville评分）在日常临床工作中已得到较好的应用。以肝血池放射性摄取程度为分界点，即5PS≥4分为阈值，中期PET/CT评估化疗后DLBCL及霍奇金淋巴瘤患者4～5分PFS与OS均较差，与既往研究结果一致[8]。△SUVmax法是一种半定量分析方法，可以为临床及科研提供数值定量指标进行统计分析。多数研究取SUV下降约2/3（即66%[3]）为预后评估阈值，与本研究结果（71%）相近。视觉与半定量分析方法在中期预后评估中均具有重要作用，本研究结果显示，5PS及△SUVmax评估方法均对患者的PFS及OS具有显著意义，印证了两种方法的客观性及实用性。5PS较△SUVmax方法更具有临床实用性，由于DLBCL为高度亲和FDG的淋巴瘤类型，5PS方法评估可以不依赖治疗前的成像结果，而△SUVmax方法必须完成治疗前后两次成像检查。

IPI评分仍是判断非霍奇金淋巴瘤，尤其是DLBCL预后的公认临床指标。随着利妥昔单抗治疗时代的到来，IPI也得到不断完善，如改良版（R-IPI）、年龄相关版（aa-IPI）、NCCN 数据库版（NCCN-IPI），能更好地用于评估不同化疗方案的DLBCL患者的预后[9]。本研究中，IPI低分组（0～2分）与高分组（3～5分）PFS、OS均具有显著差异，与既往研究结论一致，提示IPI在预后评估中具有重要价值。GCB患者组的预后理论上优于Non-GCB组，但既往研究发现两组生存率无显著差异[10]，与本研究结果相同，其原因可能与基于免疫组化技术的Hans分型的局限性有关，随着基因表达谱技术对细胞来源进行分类及新型基因检测、双（三）基因重排等，分子生物学指标也推动着诊疗及预后的不断细化[11]。

影像、临床及病理预后指标具有各自的优越性及局限性，多学科参数的整合应用是本研究探索的目的。选择各自专业中较有代表性的指标，按危险度分层分为高、中、低度，即3种专业中均为阳性预后差指标者为高度风险，均为阴性指标者为低度风险，其余为中度风险。研究结果显示，组合模型中高度与低度风险患者的PFS与OS曲线差异显著，利于检出风险度更高的患者群，以制订分层治疗计划，达到精准治疗的目的。既往临床分层治疗多根据免疫学、分子生物学的危险因素及对化疗的敏感性采用不同强度的化疗方案，随着 PET/CT技术标准的不断完善，PET/CT结果尤其是中期PET/CT评估也应作为分层治疗的参考因素之一[12]，既往研究表明初期SUV与IPI结合可以指导患者的危险度分层[13]。PET/CT指标除SUV值外，糖酵解总量、肿瘤代谢体积等也是实用的定量指标[12]，可以筛选出危险事件发生率较高的患者[14]。本研究组合模型中免疫分型指标统计学意义虽不明确，但DLBCL的异质性却与不同分子亚型及特殊分子表达密切相关，应用荧光原位杂交检测部分特殊基因，如MYC、Bcl-2及Bcl-6双（三）基因表达（打击）等代替免疫分型指标应用于组合模型中是未来研究的方向。

总之，基于临床+病理+影像的组合模型评估DLBCL患者的预后已成为临床工作者的研究方向，筛选各自专业中有价值的指标建立的预后模型将为临床个体化、精准化治疗提供依据，并为以基因、分子为靶点的新型治疗药物提供评价平台。