脑缺血损伤研究进展

谭娅文 徐欣妍 田园 熊佳 周惠芬

摘 要：脑缺血损伤是一个复杂的病理生理过程，主要机制包括自由基过度形成、钙离子超载、炎症反应、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡等。动物模型的成功复制为脑缺血在实验治疗学研究方面起了巨大的推动作用。本文结合国内外文献，将脑缺血损伤的病理生理机制，国内外已经建立的弥漫性脑缺血、局灶性脑缺血动物模型的方法结合中西药在脑缺血-再灌注治疗中的研究情况进展综述如下。

关键词：脑缺血;病理生理;动物模型;西药;中药

中图分类号：R743.3 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）06-0186-02

脑供血不足发病率较高，据统计80岁以上人群中脑供血不足占80%，60岁以上人群中70%有不同程度的脑供血不足。脑供血不足可导致脑缺血的发生与发展，使脑发生一系列病变，从而使认知功能障碍甚至偏瘫等[1]。

目前对该病的病理生理机制研究日趋深入，治疗方案众多，现结合国内外文献现将脑缺血损伤的病理生理机制、中西药治疗研究进展综述如下。

1 脑缺血损伤病理生理机制

1.1 自由基过度形成

实验研究发现，缺血-再灌注组与对照组相比SOD含量显著降低，过氧化脂质含量则明显升高，脑组织缺血再灌注后无氧代谢产生的大量代谢产物在SOD作用下发生超氧化反应，因此导致脑组织内的过氧化脂质含量增加而SOD含量显著降低[2]。

1.2 Ca2+超载

研究发现，MMP-9在Ca2+的参与下其活性最大，Ca2+超载可较大程度影响MMP-9，并导致脑缺血缺氧晚期迟发性细胞结构破坏、DNA损伤、兴奋性递质释放、自由基生成最终导致细胞发生程序性或坏死性死亡[3]。

1.3 兴奋性氨基酸毒性作用

实验结果表明，EAA可能在早期参与了脑缺血再灌注损伤，EAA的异常释放可能是造成神经元损伤的重要因素之一，且其兴奋毒性持续时间可达手术7天以后[4]。另有研究发现正常脑组织内有少量IL-1β，能保护神经元免遭EAA毒性的损伤[5]。

1.4 炎症反应

脑缺血再灌注可保护脑组织，但使心肌细胞水肿，细胞膜损伤加重[6]。研究发现TNF-α可使血管损伤和血栓形成，诱导脑缺血区内皮细胞粘附分子表达，进而通过形成自由基、释放细胞毒素、阻塞微血管等多种机制造成脑组织损伤[7]。

1.5 凋亡

脑缺血-再灌注动物模型易受损部位为海马功能区和皮质区，脑缺血再灌注48h后Caspase-3 mRNA和Caspase-3均呈高表达，表明脑缺血通过Caspase-3蛋白启动细胞凋亡[8]和内质网通路可能参与了脑缺血-再灌注后神经元凋亡的调控[9]。

2 中药治疗现状

2.1 白藜芦醇（Resveratrol）

实验中发现，白藜芦醇通过抑制mmp-2和mmp-9的活性对脑缺血有神经保护作用[10]。Li等[11]研究表明，白藜芦醇对再灌注损伤有强大的保护作用，通过减少室性心动过速及室颤的发生率和持续时间来降低死亡率。

2.2 灯盏花素（Breviscapine）

研究发现灯盏花素对治疗心肌梗死、脑缺血-再灌注损伤有显著的作用，推测其机制可能通过激活PI3K/Akt/eNOS信号通路来抑制心肌细胞的凋亡。有研究者[12]发现，灯盏花素注射剂给药组与模型组相比CYP4A3，CYP4A8表达下调，同时eNOS的含量显著降低，表明灯盏花素注射剂可能通过下调CYP4A3，CYP4A8的表达，减少ROS的释放，从而减轻脑缺血再灌注的损伤[13]。

2.3 三七总皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）

研究者发现，三七皂苷R1可降低脑组织中TNF-α浓度，減少脑细胞的凋亡，从而在脑缺血-再灌注损伤后的发挥保护作用[14]。经实验发现，三七总皂苷可显著下调拟缺血损伤脑微血管内皮细胞PLA2G4A的基因和蛋白表达，对AA、20-HETE、TXA2/PGI2也有下调作用，推测这可能是三七总皂苷在脑缺血损伤中发挥化瘀通络作用的机制之一[15]。

2.4 葛根素（Puerarin，Pue）

研究[16]发现葛根素还可通过抑制细胞内Ca2+的聚集，对大鼠脑缺血再灌注损伤可以起到保护作用。还有研究发现，α7nAchR的拮抗剂α-BGT可阻断葛根素对STAT3、NF-κBp65 mRNA的调节表明可通过上调α7nAchR、STAT3mRNA的表达，下调NF-κBp65的表达来发挥保护作用[17]。

2.5 丹酚酸A（Salvianolic Acid A）

丹酚酸A是一种氧自由基清除剂，保护由氧化应激引起的损伤，促进抗氧化应激产物生成，从而保护细胞[18]。有实验证明SalA作为一种新型的mmp-9抑制剂，在自发性高血压（SHR）中可以改善心肌纤维化和肥大[19]。

3 结语

脑缺血损伤是一个复杂的病理生理过程，目前它的发生发展机制仍旧是科学研究的重点方向。现有的动物模型还不能有效的模拟中医疾病证型特点，有待进一步开发此方面模型。随着科学技术的不断进步，多学科理论不断发展，我们要积极探索中药对脑缺血损伤的治疗作用，力求在药物预防和治疗脑缺血损伤的道路上迈出新的步伐。

参考文献

[1] 柳挺，尹金鹏.脑缺血损伤的病理生理机制[J].包头医学，2008（04）：216-218.

[2] 余智，于民，顾苏兵，等.[Gly14]-Humanin对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠神经保护作用及自由基代谢的影响[J].中国现代应用药学，2018，35（07）：986-990.

[3] 朱勇冬.血清胱抑素C、基质金属蛋白酶-9及同型半胱氨酸与脑梗死关系的研究[J].国际神经病学神经外科学杂志，2016，43（3）：233-236.

[4] 张欢欢.黄芩苷和栀子苷配伍抗脑缺血兴奋性氨基酸毒性损伤的作用机制研究[D].陕西中医药大学，2018.

[5] 朱祖成.肉苁蓉总苷对大鼠脑缺血再灌注后脑组织兴奋性氨基酸的作用[J].安徽医药，2010，14（12）：1393-1394.

[6] Keiko Fukino，Junpei Ishiwata，Hiroki Shinohara，Tsukasa Oshima，Tsunashi Kozaki，Masayasu Ikutomi，Toshihiro Amaki，Fumitaka Nakamura. Noncompaction of the Ventricular Myocardium and Polycystic Kidney Disease： A Case Report[J]. American Journal of Kidney Diseases，2016，67（6）.

[7] Durukan A， Tatlisumak T. Acute isehemic stroke： overview of major experimental Rodent models， pathophysiology， and therapy of focal cerebral ischemia. Pharmacol Biochem Behav， 2007，87（11）：179-197.

[8] 刘俊伟，任冶龙，刘旭玲，等.人参皂苷Rb1对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤后脑梗死体积及脑组织和血清IL-1β的影响[J].中国中西医结合杂志，2013，33（12）：1696-1700.

[9] 余琴华，于涛，徐建永，谢天炽.电针对脑缺血再灌注大鼠内质网应激关键因子GRP-78、Caspase-12表达的影响[J].中国中西医结合杂志，2018，38（05）：579-585.

[10] Anand Kumar Pandey，Pallab Bhattacharya，Swet Chand Shukla，et al. Resveratrol inhibits matrix metalloproteinases to attenuate neuronal damage in cerebral ischemia：a molecular docking study exploring possible neuroprotection[J].Neural Regeneration Research，2015，10（04）：568-575.

[11] 张莉峰，滕军放，袁学谦，等.白藜芦醇通过抑制TNF-α表达保护大鼠脑缺血再灌注损伤[J].中国动脉硬化杂志，2017，（01）：32-36.

[12] Gao J， Chen G， He H， et al. Therapeutic Effects of Breviscapine in Cardiovascular Diseases： A Review[J].Frontiers in Pharmacology，2017：1-8.

[13] 曹小雨，李钊飞，陈琼芳，等.灯盏花素对大鼠脑缺血再灌注损伤相关CYP4A的作用機制[J].中国实验方剂学杂志，2017，（05）：101-106.

[14] 苏靖，李兴广，李卫红，等.三七总皂苷对拟缺血损伤脑微血管内皮细胞PLA2G4A表达及其下游产物的影响[J].中国中医基础医学杂志，2017（2）：196-198.

[15] 刘银花，杨汉文，张依蕾，等.三七花总皂苷对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型保护作用[J].热带医学杂志，2018，18（08）：1060-1064+1132.

[16] 宣佳利，吴淑娴.葛根素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响及作用机制探讨[J].泰山医学院学报，2017，38（03）：248-250.

[17] 梅志刚，王明智，刘晓洁，等.葛根素对大鼠脑缺血再灌注损伤α7nAChR、NF-кBp65及STAT3 mRNA表达的影响[J].中华中医药杂志，2013，（01）：113-117.

[18] Jiang B， Li D， Deng Y， et al. Salvianolic Acid A，a Novel Matrix Metalloproteinase-9 Inhibitor， Prevents Cardiac Remodeling in Spontaneously Hypertensive Rats[J]. Plos One， 2013，8（3）：e59621.

[19] Zhang Z， Zhang G， Sun Y， et al. Tetramethylpyrazine nitrone， a multifunctional neuroprotective agent for ischemic stroke therapy[J].Sci Rep，2016，6：37148.