索磷布韦/达拉他韦治疗慢性丙型肝炎患者疗效及安全性分析：一项真实世界研究*

刘立，李俊义，杜映荣，刘春云，李卫昆，王辉，李惠敏，常丽仙，祁燕伟

【关健词】 慢性丙型肝炎；索磷布韦；达拉他韦；直接抗病毒药物；治疗

近几年来，国外多项临床试验发现直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）具有很强的抑制病毒复制的作用，可使治疗CHC患者的SVR自40%～70%提高到90%[1-5]，尤其是2014年上市的索磷布韦（sofosbuvir，SOF）和达拉他韦（daclatasvir，DCV）有很好的临床效果，两者联合应用实现了无干扰素方案，且治疗各基因型CHC患者综合SVR可达到95%，在1型感染者甚至达到99%，SVR24则更是高达99.5%[6-9]，并且在用药过程中普遍不良反应较少。艾伯维公司开发出全新的治疗CHC的3D方案（partaprevir/ritonavir and ombitasvir in combination with dasabuvir，3D），临床试验发现，对于基因la型受试者SVRl2达到95%以上[10-15]。本研究应用SOF联合DCV治疗CHC患者，现对其疗效及安全性情况总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2016年5月～2017年5月就诊于我院的CHC患者515例，其中440例同意接受SOF/DCV±利巴韦林方案治疗。排除标准：存在失代偿期肝病、血肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）≤30 ml/min、妊娠、吸毒或同性恋者。所有受试者在研究前签署书面知情同意书，本研究经昆明市第三人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 本组患者包括LC和CHC患者。129例LC患者经肝脏瞬时弹性测定≥12.5 kPa或肝组织活检为F4或有其他证据显示肝纤维化达到肝硬化，曾经PR治疗无效或停药复发36例、曾经使用其他DAA方案治疗无效或停药复发15例，给予SOF/DCV联合利巴韦林方案治疗；给予311例CHC患者SOF/DCV方案治疗。用法：SOF联合DCV【老挝 Tongmeng（Laos） Pharmaceutical￡Food Co.，Ltd生产的仿制药】分别为400 mg和60 mg口服，1次/d，利巴韦林（山东齐鲁药业有限公司）10～15 mg·kg-1·d-1口服。治疗 12 w，随访 12 w。对合并艾滋病者给予高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART），DCV 减为半量，SOF 剂量不变。

1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料的比较采用x2检验，采用单因素和多因素回归分析影响疗效的因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 在入组的440例患者中，男性250例，女性190例；年龄18～76岁，平均年龄（45.18±11.21）岁。其中合并糖尿病8例，合并慢性乙型肝炎（CHB）5例（其中2例一直服用恩替卡韦，另3例为HBV携带者），合并高血压病6例，合并慢性胃炎12例，合并艾滋病8例（均在接受HAART治疗），合并胃溃疡1例。440例患者基线特征见表1。

表1 440 例患者基线资料（n,±s）

表1 440 例患者基线资料（n,±s）

CHC（n=311） LC（n=129）性别（男/女） 171/140 79/50年龄（岁） 43.9±11.9 48.3±8.6 TBIL（μmol/L） 21.0±28.6 24.1±18.1 ALT（IU/L） 97.8±106.4 91.4±54.6 AST（IU/L） 72.5±80.8 81.1±40.5 PLT（×109/L） 180.6±56.6 124.2±58.1 HB（g/L） 146.8±16.3 145.2±26.0 WBC（×109/L） 5.6±1.3 4.8±1.3 HCV RNA（lg IU/ml） 6.2±1.3 5.9±1.2 LSM（kPa） 11.8±3.3 17.6±9.9基因型（1/2/3/6/无/混合） 56/43/116/29/65/2 16/15/65/13/20/0

2.2 生化学应答 患者接受SOF/DCV加或不加利巴韦林治疗2 w时,两组血清ALT和AST显著下降（P＜0.05），LC 组血清 TBIL显著下降（P＜0.05）；随着治疗时间的延长,各项指标进一步下降,且生化学应答率均较好（表2）。

表2 两组生化学指标（±s）变化

表2 两组生化学指标（±s）变化

与基线比，①P＜0.05

TBIL（μmol/L） ALT（IU/L） AST（IU/L）CHC组基线（n=311） 21.0±28.6 97.8±106.4 72.5±80.8治疗2 w 20.1±4.6 32.5±10.0① 32.0±6.7①治疗4 w 18.1±3.5 27.9±10.7① 29.4±6.0①治疗12 w 14.9±3.5 30.3±3.4① 27.1±6.7①停药12 w 18.9±0.5 30.4±1.0① 31.6±0.9①LC组基线（n=129） 24.1±18.1 91.4±54.6 81.1±40.5治疗2 w 20.2±3.5① 35.2±18.5① 35.1±13.2①治疗4 w 18.2±3.2① 28.4±5.9① 30.2±4.7①治疗12 w 15.7±2.7① 34.5±35.8① 43.5±7.4①停药12 w 19.0±2.3① 30.7±4.9① 31.9±2.9①

2.3 两组不同基因型感染者SVR发生率比较 治疗2周时，CHC组血清HCV RNA为（1.83±2.88）lg IU/ml，LC 组为（1.67±2.34）lg IU/ml，提示联合或不联合利巴韦林均可快速降低HCV RNA载量；停药12周时，不同基因型感染者获得SVR情况见表3。

表3 两组不同基因型感染者SVR（%）比较

2.4 10例未取得SVR患者基本情况 见表4。

表4 10例未取得SVR患者特征

2.5 影响SVR的基线资料多因素回归分析 对未获得SVR的患者基线资料进行回归分析，以性别、年龄、基因型、TBIL、ALT、AST、PLT、Hb、WBC、LSM、HCV RNA水平、肝硬化或复治为自变量，行回归分析，仅血清TBIL水平、肝硬化或复治有统计学意义（P=0.029，P=0.033）；行多因素回归分析，选择Forward:LR，向前逐步选择自变量，结果肝硬化或复治具有有统计学意义（P=0.042，表5）。

2.6 两组LSM水平变化 治疗12周时，CHC组LSM 水平为（8.09±0.90）kPa，LC 组为（13.32±1.47）kPa。

2.7 药物不良反应情况 在治疗期间，无因出现不良反应而退出治疗病例，出现乏力52例，头痛47例，头晕32例，皮疹12例，皮肤瘙痒6例，腹痛、腹泻8例。上述大多不良反应持续时间短暂，均在2周内消失或经对症处理后消失。

表5 影响SVR的多因素回归分析

3 讨论

云南地区慢性HCV感染率高于全国平均水平。本地区HCV基因型以3型为主。本组资料显示亦以基因3型最多见。目前，DAA治疗慢性HCV感染患者收到了很好的治疗效果。

SOF是NS5B聚合酶抑制剂，DCV是NS5A抑制剂。国外的临床研究显示[16]，SOF联合DCV加或不加利巴韦林治疗基因1型CHC患者24周停药12周SVR高达99%，小样本的基因3型CHC患者在治疗24周停药12周时SVR为92%。本研究应用老挝生产的仿制药SOF/DCV加或不加利巴韦林抗病毒治疗云南地区CHC和丙型肝炎肝硬化患者，治疗2周时绝大多数患者都可以迅速获得病毒学应答（87.6%），在4周时达94.9%，12周时病毒学应答率为96.9%。持续观察停药12周时SVR仍为97.5%，表明该联合方案适用于本地区CHC人群的抗病毒治疗。

对于10例未获得SVR12的患者进行多因素回归分析，结果显示基线时肝硬化或P-R方案或其他DAA治疗无效的患者是本方案治疗不能获得SVR的高危因素。针对这样的患者，可酌情延长疗程或改用其他的治疗方案。

本研究还观察到，抗病毒治疗期间，随着病毒载量的下降，患者肝功能等各项指标亦出现相应的好转，LSM显著降低。

在不良反应的监测中，乏力出现的最多见，但适当休息均能缓解；其次为明显的头痛，但也在患者能耐受的程度内；也有少数病例出现头晕、皮疹、皮肤瘙痒、腹痛、腹泻，均经对症处理后缓解。