应用糖皮质激素治疗核苷（酸）类似物撤药性肝炎患者临床疗效评价*

潘劲劲，董 静，宋海燕，张俊飞，陈照林，刘 波

在我国，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）广泛流行，目前尚无有效的临床治愈方案。研究表明[1]，长期抗病毒治疗可以控制病情向肝硬化、肝癌及相关临床并发症进展，从而降低病死率，改善生活质量，延长生存时间。应用α-干扰素（interferon-α，IFN-α）和核苷（酸）类似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]治疗是临床主要的抗病毒治疗方法，其中NAs可通过抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）复制，降低病毒载量，但不能彻底清除HBV复制过程中形成的转录模板，即共价闭合环状 DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA），故HBV cccDNA在肝细胞内持续存在，需长时间的治疗以抑制病毒的复制。目前，各种指南均未明确CHB患者使用NAs抗病毒治疗的疗程，寻找预测NAs停药的临床指标和生物学标志仍是临床亟待解决的临床课题[2]。由于有些患者医疗卫生知识缺乏或经济原因等导致CHB患者长期治疗依从性较差，部分CHB患者擅自停用NAs，导致HBV复制反弹，激发强烈的免疫应答和免疫清除反应，造成广泛的肝组织损伤，严重者可进展为肝衰竭（liver failure，LF）。LF 导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍，病情重，预后差，病死率高[3]。故寻找有效的方法治疗撤药性肝炎（withdrawal hepatitis，WH）并阻止其向肝衰竭发展是目前临床医生面临的严峻课题。在我科收治的因停用NAs导致的WH患者中，符合《肝衰竭诊治指南（2018年版）》肝衰竭前期定义患者23例，部分患者在早期应用糖皮质激素后，病情立即好转，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017年12月～2018年12月解放军联勤保障部队第901医院感染病科收治的因停用NAs导致的WH患者23例，其中因停止拉米夫定治疗引起者8例，因停止阿德福韦引起者12例，因停止替比夫定引起者3例。符合肝衰竭前期诊断标准，服用核苷（酸）类似物32～312周，平均为（86.4±18.6）周，停药前血清 HBV DNA＜1×103拷贝/毫升。CHB诊断符合2015年中华医学会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[4]，LF诊断符合中华医学会修订的《肝衰竭诊治指南（2012年版）》的标准[5]。肝衰竭前期界定标准:①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重的消化道症状；②血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平大幅升高，黄疸进行性加深（85.5μmol/L≤血清 TBIL＜171 μmol/L）或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血倾向，40%＜PTA≤50%或 INR＜1.5。排除标准: ①合并 HAV、HCV、HDV、HEV、HIV 重叠感染者;②存在大量腹水、自发性细菌性腹膜炎、消化性溃疡或消化道出血者；③伴有Ⅱ期以上肝性脑病、肝肾综合征或并发细菌或真菌感染者；④存在酒精、药物和自身免疫性肝病等其他因素引起的肝衰竭前期患者；⑤有应用糖皮质激素禁忌证者。

1.2 检测方法 采用 CHEMCLIN1500化学发光法检测HBV血清标志物（美国雅培生物技术公司）；采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA（上海复兴生物高科技有限公司，最低检测下限为1×103拷贝/毫升）；使用美国Beckman BX 800全自动生化分析仪及其配套试剂检测肝肾功能指标；使用ACL200凝血分析仪检测PT。

1.3 治疗方法 将患者分为两组，所有患者在入院后均接受恩替卡韦（博路定）0.5 mg口服，1次/d，异甘草酸镁注射液、腺苷蛋氨酸和人血白蛋白或新鲜冰冻血浆等支持治疗。给予观察组氢化可的松琥珀酸钠100 mg加入生理盐水100 ml中静脉滴注，1次/d，用至血清TBIL＜100 μmol/L后，减为50 mg·d-1，继续应用至血清 TBIL＜50μmol/L 后，改为强的松口服，逐渐减量至停用。

1.4 统计学方法 应用 SPSS 22.0软件处理数据，计量资料以（±s）表示，采用独立样本的 t检验；计数资料的比较采用x2检验，P＜0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，无显著性差异（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 两组一般资料（%，±s）比较

表1 两组一般资料（%，±s）比较

例数 男性 年龄（岁） 病程（年） 用药时间（w） 停药时间（w）观察组 12 10（83.3） 32.1±7.8 4.9±3.2 85.4±17.3 7.9±5.8对照组 11 9（81.1） 34.2±6.9 4.2±4.6 86.9±18.9 8.6±6.4 t值 0.501 0.677 0.527 0.707 P值 0.746 0.516 0.712 0.520

2.2 转归 对照组患者在治疗6周时因病情进展至肝衰竭死亡1例，在治疗8周时死亡2例；观察组患者在治疗8周时因病情进展而死亡1例。

2.3 两组血生化、凝血功能指标和终末期肝病模型（MELD）评分的比较 观察组血清总胆红素（TBIL）水平显著低于对照组，血清白蛋白（ALB）和凝血酶原活动度（PTA）显著高于对照组，在治疗4周时观察 组患者MELD评分显著低于对照组（P＜0.05，表2）。

表2 两组肝功能指标（±s）比较

表2 两组肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%） MELD观察组 治疗前 12 122.3±34.8 30.2±6.4 48.6±12.4 16.3±2.5治疗2 w 12 101.1±28.5① 33.4±5.5① 52.2±15.3① 15.2±2.3 4 w 12 67.4±42.6① 35.2±6.4① 58.2±11.2① 11.5±3.4①6 w 12 32.4±45.8① 36.2±10.2① 61.2±24.4① 8.6±4.1①8 w 11 20.8±11.6① 38.3±5.2① 68.9±11.2① 4.8±2.2①对照组 治疗前 11 121.5±42.1 30.8±7.2 47.9±13.0 16.5±3.1治疗 2 w 11 133.6±34.3 30.1±8.4 43.4±11.0 15.2±2.4 4 w 11 109.2±56.4 31.4±12.3 49.7±21.1 15.3±4.2 6 w 10 82.4±60.4 32.5±18.2 50.1±22.1 14.7±3.5 8 w 8 56.7±81.4 34.7±23.1 55.5±34.8 10.9±2.6

2.4 两组血清学和病毒学指标变化的比较 在治疗4周和8周时，两组血清HBsAg和HBV DNA水平变化无显著性差异（P＞0.05，表3）。

表3 两组血清HBsAg和HBV DNA水平（±s）比较

表3 两组血清HBsAg和HBV DNA水平（±s）比较

HBV DNA（lg IU/mL）观察组 治疗前 12 2.9±0.6 3.5±0.4治疗4 w 12 2.8±0.7 1.8±0.3 8 w 11 2.8±0.6 0.6±0.4对照组 治疗前 11 2.8±0.5 3.3±0.3治疗4 w 11 2.8±0.4 1.7±0.2 8 w 8 2.7±0.6 0.5±0.3例数 HBsAg（lg IU/mL）

2.5 两组并发症发生情况比较 在治疗过程中，两组均有少数患者发生院内感染，但观察组患者病情控制（指临床症状消失，血清胆红素水平开始下降，凝血功能指标稳定或好转）时间显著短于对照组，生存率显著高于对照组（P＜0.05，表4）。观察组患者在治疗过程中，无消化道出血等严重并发症发生。

表4 两组病情控制（±s）和结局指标（%）比较

表4 两组病情控制（±s）和结局指标（%）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 感染观察组 12 1（8.3）对照组 11 2（18.1）病情控制（d）22.4±9.4①36.7±13.1生存11（91.6）①8（72.7）

3 讨论

抗病毒治疗CHB患者可以有效减轻肝组织炎症、阻断肝硬化进展、预防肝癌的发生，从而改善患者生活质量，延长生存时间，是目前治疗方法的首要选择[4]。但由于各种原因，部分患者自行停药导致WH，这种情况在临床诊疗过程中日益多见。研究发现，停用抗病毒药物后，WH发生率较高[6]。部分WH患者病情迅速进展至LF，增加临床病死率。因此，有效阻止肝衰竭前期病例进展为LF是临床救治WH患者的关键。

研究发现[7，8]，在 LF 患者，肝组织病理学检查显示，除有大量肝细胞坏死外，还存在炎症细胞浸润，反映了LF发生时出现的免疫攻击性损伤。在WH患者，大量HBV DNA复制可直接或通过诱发免疫损伤间接地导致肝细胞死亡，免疫损伤引起局部炎症反应。局部炎症反应可导致缺血缺氧性损伤，继而促进内毒素血症的发生，从而加速LF病情进展[9，10]。在肝衰竭前期患者，主要以免疫损伤和肝组织缺血缺氧性损伤为主，免疫处于亢进及紊乱状态，且免疫反应可能导致肾上腺皮质功能减退[11]，这个时期使用糖皮质激素一方面可通过诱导免疫细胞凋亡、调节CD4+T细胞亚群比例[12]、抑制肝内细胞间黏附分子-1表达[13]等方式抑制免疫应答，进而减轻原发性肝损伤；另一方面，还能通过抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等促炎性细胞因子的产生和释放，增强IL-10等抗炎性细胞因子的产生和释放，从而发挥强大的抗炎作用，进而减轻细胞因子过度活化引起的继发性肝损伤。另有大量研究表明[14，15]，在肝衰竭前期患者，早期使用糖皮质激素有可能阻止LF的发生，降低病死率。本研究结果显示，观察组进展为LF者3例，而对照组为10例，表明在肝衰竭前期使用糖皮质激素可缓解消化道症状，有效阻止病情进展为LF，从而降低病死率。本研究亦发现早期使用糖皮质激素通过抑制免疫损伤，阻止大量肝细胞死亡导致的微循环障碍，可防止微循环障碍，进一步阻断病情进展。观察组治疗后血清胆红素下降明显，血清白蛋白和凝血酶原活动度上升。在治疗6周时，观察组血清胆红素为（32.4±45.8）μmol/L，病情控制明显。本研究显示，观察组病情控制时间为（22.4±9.4） d，对照组病情控制时间为（36.7±13.1）d，故早期使用糖皮质激素可明显缩短病情控制时间。也有学者担忧，在CHB患者使用糖皮质激素会导致HBV复制活跃，增加感染的风险，但本研究发现观察组与对照组病例血清HBsAg和HBV DNA水平变化无统计学差异，表明在恩替卡韦抗病毒治疗的基础上，使用糖皮质激素可阻止HBV复制活跃。恩替卡韦抑制病毒复制的作用强，耐药率低，近年越来越多地用于WH导致LF患者的抗病毒治疗[16-18]。本研究结果显示，观察组感染发生率为8.3%，对照组感染发生率为18.1%，说明在肝衰竭前期的撤药性肝炎患者中，早期使用糖皮质激素不增加感染的发生率。分析原因，可能是因为本研究在应用皮质激素的同时，给予强有力的基础支持治疗，保证了治疗的安全性[19]，而早期使用糖皮质激素可阻止病情进展为肝功能衰竭，缩短平均住院日，也可减少感染发生的机会。

本研究观察组1例发生肺部真菌感染，而对照组发生感染者并无合并真菌感染，我们分析原因可能是观察组使用糖皮质激素，增加了合并真菌感染的风险[20]。此为应用皮质激素的最大担忧，如何防治真菌感染，仍是需要研究的课题。本研究纳入病例数少，无法对是否应用糖皮质激素及其不同疗程和剂量等进行分层分析。

综上所述，在WH患者，选择肝衰竭前期病例，早期使用糖皮质激素治疗，在肝功能指标稳定后或黄疸消退后，逐渐减量至停药，可阻断病情进展，明显缩短患者平均住院日，降低病死率。