国产聚乙二醇化干扰素α治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效研究*

袁春晖，李春雨，李红丽，赵红娜，王文红，孟庆旭，张中学

研究发现，CHB患者肝病进展程度往往与血清HBV DNA载量相关[1，2]。因此，治疗HBV感染时应以抑制HBV持续复制为主要目的[3]。聚乙二醇化干扰素α（peg-IFN-α）具有免疫调节和抗病毒作用，疗程肯定，病毒学应答率（SVR）较高，是被推荐的HBeAg阳性CHB患者的一线治疗方案[4，5]。目前，IFN-α可分为peg-IFN-α-2a/2b两类，研究结果显示，两种干扰素对慢性丙型肝炎（CHC）治疗效果基本一致，但有报道认为peg-IFN-α-2a更具有治疗优势[6，7]。因此，我们选择了500例HBeAg阳性CHB患者为研究对象，分别采用peg-IFN-α-2b和peg-IFN-α-2a治疗，通过随访观察比较了两种IFN-α的治疗效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015年1月～2017年12月我院和保定市传染病医院肝病科收治的HBeAg阳性CHB患者500例，男362例，女138例；年龄18～39岁，平均年龄为（28.5±10.5）岁。均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[8]（2015版）的诊断标准，纳入患者治疗前均未接受过抗病毒或胸腺素等免疫调节药物治疗。排除标准：①合并HEV、HAV、HCV和HIV等多重病毒感染者；②合并自身免疫性肝病或药物性肝损伤患者；③妊娠或哺乳期妇女；④血清HBsAg和抗-HBs同时阳性或HBeAg和抗-HBe同时阳性者；⑤肝功能衰竭或患有失代偿期肝病者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 将患者分成两组。在A组150例患者，给予peg-IFNα-2b（厦门特宝生物工程股份有限公司，国药准字：S20160001）1～1.5 μg·kg-1皮下注射，1次/w，治疗24～48 w；在B组350例患者，给予聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣，上海罗氏制药有限公司，国药准字：J20040038）180μg皮下注射，1次/w，治疗24～48 w。在治疗结束后，对两组患者随访24 w。

1.3 临床检测 使用日本OLYMPUS AU2700自动生化分析仪检测血生化指标（北京康思润业生物技术有限公司）；采用ELISA法定量检测血清HBeAg、抗-HBe、HBsAg（美国雅培公司），血清HBeAg为0～1 s/co即为阴性，抗-HBe＞1 s/co为阳性，血清HBsAg＜0.05 IU/m L为阴性，血清抗-HBs＞10 mIU/m L即为阳性；采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（上海江莱生物科技有限公司），血清HBV DNA 定量＜1×103拷贝 /毫升为阴性；采用直接测序法检测HBV基因型（北京康为世纪生物科技有限公司）。

1.4 疗效考核标准 参考《指南》[8]，停止治疗后，希望获得持久的血清HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换，或获得持续病毒学应答、血清ALT复常和出现HBeAg血清学转换为完全应答。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用 t检验，计数资料采用x2检验。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组基线病毒学、血清学和生化学资料间差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 两组感染HBV基因型比较 两组HBV基因型比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表1 两组CHB患者基线资料（±s）比较

表1 两组CHB患者基线资料（±s）比较

例数 HBV DNA（lg cps/ml） ALT（u/L） 体质指数 HBeAg（lg s/co） HBsAg(IU/ml)A 组 150 6.1±0.7 81.1±29.8 22.1±2.9 3.1±0.6 4.4±0.6 B 组 350 6.2±0.6 80.7±27.9 21.9±2.9 3.1±0.1 4.4±0.6 x2/t值 0.767 0.137 0.484 0.575 0.177 P值 0.444 0.891 0.629 0.566 0.86

表2 两组HBV基因型分布（%）比较

2.3 两组治疗结束时和随访24周时疗效比较 在治疗结束和随访结束时，两组疗效无显著性差异（P＞0.05，表3）；在随访 24 周时，peg-IFN-α-2b 和peg-IFN-α-2a治疗组分别有12例（8.0%）和23例（6.6%）病情复发。

2.4 两组安全性分析 无论是注射进口还是国产干扰素后，主要的不良反应包括乏力、头痛、肌肉酸痛、脱发和血细胞减少等，但两组各种不良反应发生率并无显著差异（P＞0.05，表4）。对于发生白细胞减少病例，给予粒细胞集落刺激因子注射后，完成治疗，而对个别血小板减少病例，则将干扰素剂量减半后，维持治疗至结束。

表3 两组疗效（%）比较

表4 两组主要不良反应（%）比较

3 讨论

CHB可发展为肝硬化甚至肝癌。Peg-IFN-α是目前抗病毒治疗CHB患者的一线药物。CHB患者经peg-IFN-α治疗后能获得较高的病毒学和血清免疫学应答率[9，10]，对HBeAg阳性CHB患者也可获得较好的疗效。我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，在部分合适的CHB患者，可以选择Peg-IFN-α治疗，以尽可能地获得临床治愈的效果[8]。另外，国内[11，12]有研究表明，采用 Peg-IFN-α治疗CHB患者，可明显降低肝硬化和肝癌的发生率，起到预防肝癌的效果。目前，Peg-IFN-α可分为Peg-IFN-α-2a和 Peg-IFN-α-2b两种，其中，Peg-IFN-α-2a是聚乙二醇化干扰素，是一种长效干扰素，可与细胞表面的特异性α受体结合，即可在细胞内诱导信号传递，并激活基因的转录，起到抑制病毒复制，调节免疫功能的作用，是临床治疗CHB和慢性丙型肝炎（CHC）患者的常用药物[13]。Peg-IFN-α-2b是一种 IFN-α-2b与聚乙二醇（40kDY型）结合所得的长效干扰素，可用于治疗CHC和血清HBeAg阳性的CHB患者。国产干扰素α-2b与Peg-IFN-α-2a的抗病毒作用机制基本一致[6]。国内外在对 CHC患者的治疗研究[14，15]表明，Y型Peg-IFN-α-2b与peg-IFN-α-2a可达到相似的治疗效果，且安全性也相似。

由于peg-IFN-α治疗的疗效可能会受到多种因素的影响，如HBV DNA基因型的影响等。本研究结果显示，两组患者基线资料差异均无统计学意义（P＞0.05），初步排除了其他因素对本研究治疗结果的干扰。国外研究[16，17]结果报道称，PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b治疗CHB患者，在获得SVR和不可检测的血清HBV DNA水平方面无显著性差异。本研究结果也表明，两组HBV DNA检测不到发生率间差异无统计学意义（P＞0.05），验证了上述结果。有研究[18，19]报道称，Toll样受体可能参与了抑制HBV DNA复制的过程，而HBeAg可以阻止该受体的激活。因此，HBeAg的高表达可能会引起HBV DNA复制的活跃。同时，HBeAg又是HBV DNA的编码产物。因此，随着CHB患者体内HBV DNA高复制，其体内的HBeAg往往呈高表达状态。多数学者将HBeAg血清学转换作为提示CHB患者病情稳定的重要指标。本研究结果显示，peg-IFN-α-2b治疗组HBeAg血清学转换率与IFN-α-2a治疗组间差异无统计学意义（P＞0.05）。国内相关研究[20]结果也表明，两种药物治疗的血清学转换率并无明显差异，与本研究结果一致。抗病毒治疗CHB患者过程中，通常是首先发生HBV DNA阴转，继而随着 HBeAg水平降低及发生血清学转换，最后才能实现血清HBsAg水平的降低和消失。应用进口Peg-IFNα持续治疗1年后，CHB患者HBsAg血清学转换率可达到11%。本研究结果显示，在随访24周末，peg-IFNα-2b治疗组HBsAg血清转换率为2.0%，而peg-IFNα-2a治疗组为1.4%，均低于既往研究结果，可能与治疗时间还不够长有关。本研究结果还显示，两组HBeAg血清学转换率均随治疗时间的延长而升高，表明Peg-IFNα类药物治疗后，其免疫学应答效应的持久性。本研究结果显示，两组不良事件主要包括乏力、头痛、肌肉酸痛和血细胞减少等，但两组不良事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05），提示两种药物治疗的安全性较为相似。

虽然Peg-IFNα治疗可提高CHB患者病毒学和生化学应答率，但迄今为止，还缺乏彻底治愈CHB患者的方法。越来越多的研究开始尝试研制新型药物治疗CHB患者，包括靶向HBV感染的特效药物及各种免疫调节剂等，并开始研究采用新型的治疗方案如Peg-IFNα与其他免疫调节剂(如HBV疫苗)联合的治疗方案，以期能够早日实现临床治愈CHB患者。