α－干扰素治疗慢性乙型肝炎儿童疗效及其影响疗效的因素分析*

王宝丹，李萌，高于

临床用于治疗CHB患者的药物主要有α-干扰素（interferon-α，IFN-α）和核苷（酸）类似物[1，2]。IFN-α治疗为有限疗程，有可能获得治疗后持续的病毒学应答，血清HBsAg和HBeAg也可能转阴，但应用IFN-α治疗有一定的副作用[3，4]。对IFN-α治疗的CHB患者疗效及其影响因素进行分析可使临床医师能够选择合适的患者、治疗方法、治疗时机，以获得最佳的疗效[5，7]。我们应用IFN-α治疗CHB患儿，观察了疗效及其影响疗效的因素，现将治疗结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年3月～2016年3月我科诊治的CHB患儿70例，男性40例，女性30例；年龄为4～13岁，平均年龄为（6.4±3.8）岁。诊断符合慢性乙型肝炎防治指南的标准[8]。纳入标准：①病程在6个月以上；②血清HBeAg、HBsAg和HBV DNA阳性；③血清 ALT在正常值上限（ULN）2～10倍，即 2ULN≤ALT＜10 ULN；④血清胆红素≤2 ULN；⑤无自身免疫性疾病。排除标准：①在接受治疗前已经使用过抗病毒或免疫调节剂治疗；②混合或重叠其他类型的肝炎病毒感染；③存在肝硬化。本研究经我院医学伦理委员会审核批准同意，患儿家长签署知情同意书。

1.2 治疗方法 将患儿分成两组，给予治疗组患儿IFN-α（安徽安科生物工程股份有限公司，国药准字：S20040010）200万单位皮下注射，1次/d，两周后改为隔日一次，疗程为6个月；给予对照组患儿胸腺肽注射液（北京赛生药业有限公司）25～50 mg皮下注射，隔日1次，疗程为6个月。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计数资料以n（%）表示，采用x2检验；计量资料以（±s）表示，采用独立样本 t检验，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 在治疗结束时，治疗组患儿血清ALT复常率、HBeAg转阴率和HBV DNA转阴率均显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01，表1）。

表1 两组应答率（%）比较

2.2 不同因素CHB患儿疗效比较 结果显示，血清ALT水平高、年龄＞5岁和血清HBV DNA水平低者，治疗后血清HBeAg和HBV DNA转阴率高（P＜0.05），而不同性别和病程患儿治疗后疗效无显著性差异（P＞0.05，表2）。

3 讨论

目前，因为普遍推行给新生儿计划免疫接种乙肝疫苗，儿童感染乙型肝炎病毒的发生率已经极大的降低，但是儿童CHB依然存在，甚至有少部分患儿还会发展成为肝硬化。所以，早期对CHB儿童采取积极有效的治疗是关系到CHB儿童一生的健康，对儿童生命健康具有十分重要的意义[9]。I学者们对FN-α治疗CHB患者的疗效已经存在共识，认为其有较明显的疗效，但远期疗效较差。抗病毒治疗CHB患者受到了当前医学界的重点关注，是很受重视的热点问题。虽然治疗CHB的药物和用法有很多，且能灵活选择，做到个体化治疗，但仍有许多患者难以获得持久的疗效。本研究选择胸腺肽注射液治疗CHB患儿作为对照，因为胸腺肽为免疫调节药物，具有增强和调节人体细胞免疫功能的作用，能促使T淋巴细胞的成熟，增加T细胞淋巴因子的分泌，提升T细胞表面淋巴因子受体水平。单独使用胸腺肽治疗慢性乙肝患者的研究表明，其持续病毒学应答率相对较低。也有使用胸腺肽治疗慢性乙型肝炎患者的临床研究表明，胸腺肽具有延迟治疗效应，并且单独使用胸腺肽治疗慢性乙型肝炎拥有长期的疗效，而且没有明显的不良反应，但这些结果的获得还需要验证。α-干扰素是机体免疫细胞产生的细胞因子，具有抗细胞增殖、抗病毒以及免疫调节等生物学活性，是当前治疗CHB的主要药物[10]。α-干扰素治疗CHB患者主要是清除机体内HBV DNA，实现血清HBeAg阴转，使得肝脏组织学病变得到有效的改善，使患者血清ALT水平恢复正常[11]。α-干扰素治疗CHB儿童的应用报道较为少见。我们应用IFN-α治疗CHB患儿70例，在开始的两周为肌肉注射给药，每日一次，两周后改为隔日一次，疗程持续半年。结果显示血清HBeAg和HBV DNA转阴率分别为40.0%（16/40）和77.5%（31/40），均显著高于对照组患儿的10.0%（3/30） 和 3.3%（1/30，P＜0.01）。因此，IFN-α 治疗CHB患儿近期疗效肯定，与国外有关报道略有不同，可能与使用的剂量低于国外报道有关[12，13]。

表2 不同因素患儿在IFN-α治疗后血清学和病毒学应答率（%）比较

血清ALT水平的高低对IFN-α治疗的疗效有一定的影响。本研究结果显示，血清ALT＞200IU/L的患儿，在治疗后血清HBeAg转阴和HBV DNA转阴率分别为46.7%和43.3%，均显著高于血清ALT≤200IU/L 患儿（P＜0.05），结果提示 IFN-α 治疗可能激活了机体的细胞免疫应答功能，加速了病毒的清除HBeAg转阴，因而具有近期疗效。血清ALT水平高的患儿可能免疫功能被强化，容易使病毒停止复制，所以说IFN-α治疗的疗效较好，与相关文献报道结果一致[14，15]。结果提示临床在选择病例、治疗方法和疗程方面，需要认真研究和总结。

患儿的年龄对IFN-α治疗应答也有关系。本研究结果表明，年龄太小患儿在IFN-α治疗后疗效较差，小于5岁的患儿在接受α-干扰素治疗后，血清HBeAg转阴和HBV DNA转阴率不如年龄大于5岁患儿的高，提示年龄也是一个可能影响抗病毒治疗疗效的因素。一般认为，由于患儿早期感染HBV产生了免疫耐受，对抗病毒治疗的应答反应差，临床治疗往往失败而难以取得良好的应答。

本研究结果还显示，经IFN-α治疗结束后，血清HBsAg转阴率仅为5%，要显著低于血清HBeAg转阴率，后者达到40%，血清HBV DNA阴转率也达到25%，说明血清HBsAg难以转阴，可能的原因是患儿感染HBV后，HBV DNA被整合到患儿细胞基因组内，应用IFN-α抗病毒治疗，难以对血清HBsAg 产生影响[16-19]。

有研究报道，α-干扰素治疗慢性乙型肝炎患者血清ALT水平会先升高再逐渐降低并恢复正常[18]，本研究显示，α-干扰素治疗组血清ALT复常率为97.5%，而对照组血清ALT复常率也达到93.3%，可能与儿童慢性乙型肝炎患者血清ALT水平本来就不是很高，或者患者有加服护肝药物的影响。α-干扰素对女性CHB患者的治疗疗效要高于男性患者[20-22]。本研究结果表明，α-干扰素治疗患者中女性患儿血清HBeAg转阴和HBV DNA转阴率与男性患儿比，无显著性差异，与相关报道不同，其原因还有待观察。

IFN-α在治疗CHB患儿过程中，会有一些副作用发生，最常见的便是发热、流感样症状，还有多汗、肌肉酸痛等，但这些副作用持续时间较短，易通过对症处理消除。本组未发生血小板减少现象，但个别患儿出现外周血白细胞计数降低，需要注射粒细胞集落刺激因子以提升白细胞数，才能完成治疗。这是一个关乎能否继续治疗的大问题，临床医生应该在治疗早期，注意密切的随访。

综上所述，本研究应用IFN-α治疗儿童CHB，近期疗效是肯定的，但远期疗效还有待进行随访观察。由于IFN-α治疗儿童CHB的疗效受到年龄、血清ALT水平和HBV DNA水平，甚至是治疗药物剂量、用法等因素的影响，而导致疗效各一。当前还没有治疗儿童CHB的统一方案，而应用α-干扰素的最佳剂量、合适的病例选择和治疗时机的确定等问题，都还需要进一步的研究和探索。