老年心力衰竭住院患者非心血管共病趋势的探讨*

丘玉平， 关梦珊， 谢志泉

1广州中医药大学(广东广州 510400)； 2中国人民解放军南部战区总医院老年心血管内科(广东广州 510010)

心力衰竭(HF)与发病率和病死率显著相关，给医疗保健系统带来巨大负担[1-2]。越来越多的人认识到HF患者有很大的非心血管共病负担，这可能会增加病死率和降低生活质量[2-4]。40%的HF患者有超过5种非心血管共病，显著增加了这些患者的住院天数[5]。在欧洲心脏病学会HF试点调查中，在慢性HF的门诊患者中，74%的患者至少有1种非心血管共病，非心血管共病的数量越来越多，死亡风险越来越大[6]。因HF在临床上定义为一组综合征，它是各种心血管疾病发生、发展的终末期表现，所以因HF住院的患者理论上合并症会更多，病情也应该更复杂。然而，与慢性HF不同，关于HF住院患者非心血管共病负担的信息有限。此外，非心血管共病分布的时间趋势以及非心血管共病对HF住院患者预后的影响仍未得到检验。使用中国人民解放军南部战区总医院住院老年HF患者数据，研究评估了非心血管共病的患病率、时间趋势，非心血管共病与住院时间、住院病死率和30 d病死率的关联。

1 资料与方法

1.1 一般资料 被诊断为HF而入院或出院的患者进入该研究。本次分析的研究人群包括2003年2月12日至2012年9月15日的患者。排除了2012年后入院的、缺少病史或缺少体质指数(BMI)的患者；既往心肌梗死史没有被纳入病史。同样，直到2007年，病史中还没有记录冠状动脉旁路移植或经皮冠状动脉介入的历史。总的来说，总共560例>65岁患者被纳入了对非心血管疾病的住院患病率和住院结果的初步分析。且这些老年患者被用于评估30 d的结果。

1.2 非心血管共病的定义 在本研究中，将非心血管共病定义为以下任何疾病:慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘、贫血、糖尿病、慢性肾病/肾病、肥胖(BMI≥30 kg/m2)和抑郁症。这些合并症的选择基于收集的数据的可用性和可分析性，这是HF患者中最具临床相关性的非心血管合并症。

1.3 结局观察 研究评估了医院住院时间>4 d、住院病死率、30 d病死率(入院)、30 d全因再入院(出院)和30 d HF再住院(出院)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件，本研究通过使用具有一定比例的非心血管合并症的数量(0,1,2或≥3)的分类变量和手段与标准差或平均数为四分位连续变量，描述研究群体的基线特征，用分类变量的2检验和连续变量的Wilcoxon秩和检验来测试群体之间的差异。研究评估了共病的时间变化。此外，研究使用logistic回归模型测试了住院时间>4 d和组间病死率差异(以0种非心血管共病患者为参考)。调整模型中使用的协变量包括:年龄、种族、性别、心房颤动(房颤)病史、心房扑动、高脂血症、高血压、外周血管疾病、冠心病、既往心肌梗死、中风、HF病史、吸烟。研究给出了OR值和95%置信区间(CI)。大多数变量的缺失率都很低。所有协变量的缺失都<5%。

Cox比例危险回归模型被用来评估非心血管共病的数量和30 d的结局之间的关联。整个人群中的住院时间中位数是4 d(四分位间距3～7 d)。因此，研究使用4 d作为评估非心血管共病对住院时间影响的基准。提供了不同水平的非心血管共病的危险比(HR)和95%CI(0种共病作为参考组)。组间比较使用Kruskal-Wallis检验，进行未经调整和调整的分析。调整变量包括年龄、性别、房颤史、心房扑动、高脂血症、高血压、外周血管疾病、冠心病、既往心肌梗死、中风、既往HF史、吸烟。为了确定疾病的客观测量值是否随着时间的推移而增加，研究评估了BMI不同四分位数人群的数量变化以及估计的肾小球滤过率。此外，考虑到数据集中高BMI患者的总体流行率，通过分析仅针对BMI (BMI≥30 kg/m2)进行调整的回归模型，评估了30 d结果中肥胖状态之间的关系。报告 95%CI和使用α=0.05 建立统计检验的重要性。所有测试均为双侧。

2 结果

2.1 不同非心血管共病患病情况 本研究560例患者中， 448例(80%)的患者至少有1种非心血管共病。最常见的非心血管共病是糖尿病252例(45%)，其次是COPD /哮喘168例(30%)。见表1。

表1 本研究560例不同非心血管共病患病情况

2.2 基线人口统计 非心血管共病较多的患者的中位年龄较低，从0种非心血管共病患者的80岁到≥3种非心血管共病患者的71岁(P<0.000 1)。患有更多非心血管共病的患者也有更多心血管共病，包括高血压、外周血管疾病、冠状动脉疾病和既往HF病史。患者入院时脑钠肽含量较低，非心血管共病的数量较高。非心血管共病较多的患者的中位射血分数较高，0种非心血管共病患者的射血分数为34%，上升到≥3种非心血管共病患者的射血分数为45% (P<0.000 1)。相应地，具有保留射血分数(定义为射血分数≥40%)的HF更普遍，与更多的非心血管合并症相关: 无非心血管合并症患者射血分数为44%，≥3种非心血管合并症患者射血分数为61%。见表2。

变量0种(n=112)1种(n=168) 2种(n=140) ≥3种(n=140)年龄(岁)80±5.076±5.173±6.2 71±6.1女性(例)48464853BMI (kg/m2)24±3.426±6.1 30±3.4 33±4.8非心血管共病(%) COPD or 哮喘0(0)37(22)50(36)88(63) 糖尿病0(0)45(27)81(58)116(83) 贫血症0(0)16(10)29(21)66(47) 肾功能不全0(0)16(10)32(23)67(48) 沮丧0(0)8(5)15(11)41(29) 肥胖(BMI≥30 kg/m2)0(0)44(26)71(51)101(72) 心血管共病(%) 心房颤动39(35)57(34)46(33)48(34) 心房扑动3(3)4(2)4(3)5(4) 高血脂43(38)74(44)71(51)84(60) 高血压80(71)129(77) 115(82) 120(86) 外周血管疾病8(7)17(10)18(13)27(19) 冠心病47(42)77(46)71(51)80(57) 脑血管意外15(13)24(14)21(15)25(18) HF62(55)101(60) 92(66)105(75) PCI11(10)18(11)20(14)25(18) 冠状动脉搭桥术15(13)25(15)24(17)28(20) 瓣膜性心脏病19(17)27(16)21(15)24(17)吸烟(%)18(16)30(18)25(18)25(18)BNP(pg/mL)981±103.1862±94.8737±99.0659±105.2肌酐(mg/dL)1.2±0.4 1.2±0.1 1.3±0.4 1.6±0.9 尿素氮(mg/dL)22±2.3 23±2.4 25±3.0 31±1.2

2.2.1 非心血管共病流行的时间趋势 从2003年到2012年，有0 种非心血管共病的患者下降 (从2003年的20% 到2012年的16%;P<0.000 1) 和 1种非心血管共病的患者也下降 (从2003的30%年至2012年的24%;P<0.000 1);然而≥3种非心血管共病的患者有相应的增加 (从2003年的25%到2012年的32%;P<0.000 1)。

2003年至2012, 所有个人非心血管共病并发症的数目均有所增加。最大的绝对数量增加是 COPD/哮喘 (从2003年到2012增加9%) 和肥胖 (从2003年到2012增加8%)。见表3、图1。

表3 研究人群2003—2012年非心血管共病变化趋势

2.2.2 心血管和非心血管共病单病种变化趋势 从2003年至2012年共病变化趋势，(1)心血管共病：心房颤动、高血压和血脂异常增加,冠状动脉疾病和周围血管疾病相对变化不大。(2)非心血管共病：肥胖、抑郁症和BMI<30 kg/m2患者数上升,慢性肾脏疾病(CKD)基本未改变。见表4、5。

2.3 非心血管共病的影响和结果

2.3.1 住院时间 基于非心血管共病的数量，患者住院时间有所增加。从2003年到2012年，所有患者的总平均住院时间都下降了，不管共病的数量如何: 0种非心血管共病患者的住院时间从5.21 d下降到4.94 d；1种非心血管共病患者的住院时间从5.34 d下降到5.03 d；2种非心血管共病患者的住院时间从6.18 d下降到5.24 d；≥3种非心血管共病患者的住院时间从6.49 d下降到5.49 d(所有组的时间趋势P<0.000 1)。使用Kruskal-Wallis检验，各组之间连续损失的未调整P值为P<0.000 1。见表6。

2.3.2 住院病死率 1、2、≥3 种非心血管共病并发症的患者, 与 0 种非心血管共病并发症相比, 在 未调整和经调节的分析中, 有更高的住院风险。此外, 与 0种非心血管共病并发症相比, 1种非心血管共病共病患者住院病死率的调整风险显著增加 (OR=1.09; 95%CI1.0～1.19;P<0.05), 2种非心血管共病并发症 (OR=1.32; 95%CI1.21～1.43;P<0.000 1), ≥3种非心血管共病并发症 (OR=1.54; 95%CI1.39～1.72;P<0.000 1)。见表7。

图1研究人群2003年至2012年非心血管共病变化趋势

表4 研 究人群2003年至2012年心血管共病单病种变化趋势 %

表5 研 究人群2003年至2012年非心血管共病单病种变化趋势 %

表6 研究人群2003年至2012年住院时间变化趋势 d

表7 不同非心血管共病人群住院病死率比较

2.3.3 30 d病死率 研究人群中，53例(9.5%)的患者在HF住院30 d内死亡。与0种非心血管共病患者相比，1、2、3种非心血管共病患者中的30 d病死率的均风险增加，调整年龄、性别、房颤病史、高血压史、冠心病史、吸烟史、饮酒史、卒中史、高脂血症、心衰史等后的HR(aHR)、95%CI和P值见表8。

表8 不同非心血管共病研究人群住院30 d病死率比较

2.3.4 全因再住院和HF再住院 与0种非心血管共病患者相比，30 d的全因和HF再入院风险随着非心血管共病数量的增加而增加。≥3种非心血管共病患者30 d全因再入院和30 d HF再入院的风险最高。当仅针对肥胖状况进行调整时，30 d结果的风险降低了。见表9。

表9 ≥3种非心血管共病人群30 d全因和HF再入院

3 讨论

研究评估了因HF住院的患者中非心血管共病的患病率，以及非心血管共病与住院时间、住院病死率和30 d病死率的关联。研究确定了以下主要发现: (1)住院的HF患者有很大的非心血管共病负担；(2)从2003—2012年，患有0或1种非心血管共病的患者数量有所下降，患有≥3种非心血管共病的患者数量有所增加；(3)患者非心血管共病数量越多，住院时间越长，住院病死率越高，30 d再入院和病死率越高。

研究对HF住院患者的分析与以前对慢性稳定人群的研究相一致，这些研究发现HF患者有很大的非心血管共病负担。在一项使用1999年122 630例老年美国医疗保险患者数据的研究中，40%的HF患者有≥5个非心血管共病，并且超过80%的住院时间归因于该患者组[5]。在欧洲心脏学会HF试点调查的3 226例慢性HF门诊患者中，26%没有共病，30%有1种共病，23%有2种共病，43%有>2个共病。在非心血管共病数较多的患者中，显示了更大的住院率和更低的出院风险，同时增加了30 d全因再住院、30 d HF再住院和30 d病死率的风险[6]。研究对HF住院期间和之后患者病程多个阶段的结果的评估，反映了非心血管共病的负担可能会显著影响结果轨迹。

研究发现非心血管共病患者数量增加的患者年龄更小，而先前的分析表明慢性稳定的非心血管共病患者年龄更大[5-8]。这可能只是反映了本研究群体；没有非心血管共病的年轻患者住院的风险会降低。此外，患有多种非心血管共病的老年患者可能有更高的死亡风险，因此不太可能因HF住院。先前对1998—1999年老年医保患者的分析也表明，与年轻患者相比，住院治疗HF的老年患者心血管和非心血管共病的发病率有所降低[9]。在研究中，尽管随着非心血管合并症数量的增加，年龄越来越小，但是射血分数增加了，射血分数保持不变的HF患者的比例也增加了。尽管先前对慢性稳定HF人群的研究表明，与射血分数降低的HF相比，射血分数保持的HF患者的非心血管共病数量并没有显著增加，但一项系统的综述表明，射血分数保持的HF患者有更多的非心血管共病负担。发现N末端前B型利钠肽水平降低，非心血管共病数量增加，这可能反映了这些患者BMI增加和年龄降低[10]。我们的分析发现，糖尿病是最常见的非心血管共病，其次是COPD/哮喘，这是一个以前见过的发现[11-12]；考虑到糖尿病和COPD与HF住院率增加有着密切的预后关系，这些结果并不令人惊讶。COPD和贫血等疾病可能会导致HF失代偿，最终导致住院治疗[13-14]。此外，可能并不能延缓一些非心血管并发症的发生发展，HF治疗，并且可能需要一种多学科的方法来治疗住院的HF。

研究结果表明，随着时间的推移，HF住院患者的共病情况发生了显著变化；更多的患者有增加的非心血管共病负担。这些发现反映了一个观察，即住院的HF患者似乎在医学上更复杂，并且有多种共病情况，这通常会使管理复杂化。随着时间的推移，患者复杂性的增加已经在一系列心血管疾病状态中得到证实。1993—2010年，在一项针对2 507例晚期HF门诊患者的三级护理转诊中心研究中，非心血管共病的患病率有所上升，如糖尿病(从26%上升至31%)和肥胖症(BMI从26 kg/m2上升至28 kg/m2反映了这一点)[15]。尽管患者越来越复杂，但研究结果表明，不管非心血管共病的数量如何，随着时间的推移，平均住院时间已经下降。住院治疗是优化患者合并症的理想时机。随着患有多种非心血管共病的更复杂的患者因HF住院，期望这些患者迅速出院可能会导致其共病的非最佳化。分析中，BMI较高的患者预后风险较低，这反映了肥胖悖论。这些结果强调指出，伴发疾病数量增加的患者出现结果的风险增加并不是完全由BMI驱动的。

先前对HF住院患者的登记数据和临床试验的分析表明，个体非心血管共病，如糖尿病、肾功能损害和COPD，显著增加了损失和住院病死率。非心血管合并症数量的增加与心血管合并症发病率的增加相关，这可能导致了恶化的结果；然而，在分析中，尽管进行了包括心血管共病在内的多变量调整，但住院和30 d病死率与非心血管共病数量之间存在关联。因为非心血管共病患者的年龄越来越小，所以调整包括年龄在内的变量后，结果的风险也就越来越大了。可能有复杂和相互依赖的机制导致了这种增加的结果风险，包括肾素-血管紧张素-醛固酮途径的激活增加，需要可能增加HF风险的治疗(如糖尿病患者中的噻唑烷二酮)，盐/液滞留增加(肾功能不全)和右心室应变增加(COPD和肥胖患者中)。此外，HF再入院率根据非心血管共病的数量从6.5%～6.8%不等；相比之下，全因再入院率从17%～23.7%不等，这表明非HF再入院是再入院的主要负担。优化和治疗非心血管共病日益加重的负担的策略将是必需的，并且应该包括在医院HF护理路径的提供中。这种策略是否能改善结果仍有待于在未来的试验中确定。

研究结果表明，随着时间的推移，住院的HF患者变得越来越复杂:入院的HF患者有很大的非心血管共病负担，并且随着时间的推移，多重非心血管共病患者的数量显著增加。这些结果具有临床意义，因为许多非心血管共病导致HF恶化，但不会被心力衰竭特异性治疗改变。非心血管共病患者数量增加，住院时间增加，住院风险和30 d病死率增加，30 d全因性和HF特异性再入院风险增加。需要进一步的研究来评估非心血管共病使HF住院患者的管理复杂化的机制。此外，需要评估多种非心血管共病患者的具体死因，以确定降低病死率的策略。HF住院期间非心血管共病的优化可能是改善结果的途径，值得在前瞻性研究中进行评估。此外，这些结果强调了多学科团队护理的必要性，以及改善与初级保健和其他专家的协调，以管理这些复杂的患者。