新形势下原料药、药用辅料和药包材日常监管策略研究

李小芬 吴浩 朱娟 朱嘉 廖萍 葛渊源 王晓曦 李帅

摘 要 通过网站查询、问卷调查和座谈会调研，梳理上海市原料药、药用辅料和药包材（以下简称为“原辅包”）生产企业在国家实行关联审评审批制度后的现状及出现的问题。原辅包生产企业和药品制剂生产企业应落实各自的主体责任，建立战略合作伙伴关系，合力控制药品质量风险，确保药品的质量和安全性。药品监管部门应基于风险原则，对原辅包生产企业和药品制剂生产企业进行日常监管。

关键词 原料药 药用辅料 药包材 日常监管

中图分类号：R95； R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）07-0006-04

Regulatory strategies for day-to-day supervision on active pharmaceutical ingredients， pharmaceutical excipients and packaging materials under the new situation

LI Xiaofen*， WU Hao**， ZHU Juan， ZHU Jia， LIAO Ping， GE Yuanyuan， WANG Xiaoxi， LI Shuai（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Based on literature retrieve， data inquiry and questionnaire investigation， current situation and issues about manufacturing enterprises of active pharmaceutical ingredients （APIs）， pharmaceutical excipients and packaging materials（APEPM） in Shanghai were summarized after the implementation of evaluation and approval of APEPM associated with drug products. The manufacturing enterprises of APEPM， as well as pharmaceutical manufacturing enterprises， should implement their own responsibilities， establish strategic partnership with each other， work together to control drug quality risks and ensure the quality and safety of drugs. Based on the principle of risk， regulatory authorities should conduct day-to-day supervision on the manufacturing enterprises of APEPM， as well as pharmaceutical manufacturing enterprises.

KEY WORDS active pharmaceutical ingredients； pharmaceutical excipients； pharmaceutical packaging materials； dayto-day supervision

2016年8月，國家食品药品监督管理总局（以下简称为“总局”）发布了《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》[1]，将直接接触药品的包装材料和容器（以下简称为“药包材”）以及药用辅料由单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。根据中共中央办公厅、国务院办公厅联合印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》文件精神，2017年11月总局又发布了《总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》[2]。该公告宣布，取消药用辅料和药包材的审批，原料药、药用辅料和药包材（以下简称为“原辅包”）在审批药品制剂注册申请时一并审评审批，并明确各省级食品药品监督管理局（以下简称为“省局”）负责对本行政区域内的原辅包生产企业的日常监督管理。我国已开始全面实行药品与原辅包关联审评审批制度。随着国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称为“药审中心”）网站上“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示”平台的开放，我国原辅包管理正逐步与国际惯例接轨。但是，新的关联审评审批制度在具体实施过程中遇到了一些问题，省局原原辅包监管模式也面临严峻挑战，亟需省局建立对原辅包生产企业的新的、有效的日常监管制度。本研究通过梳理上海市原辅包生产企业在国家实行关联审评审批制度后的现状及出现的问题，就加强原辅包生产企业日常监管提出对策。

1 材料和方法

1.1 材料来源

通过国家药品监督管理局（以下简称为“国家局”）和上海市药品监督管理局（以下简称为“上海局”）网站，查询、收集、整理上海市辖区内原辅包生产企业的数量及持有的批准文号。另外，通过药审中心网站上的“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示”平台，查阅、收集、整理上海市辖区内原辅包和药品制剂生产企业相关产品的登记备案情况。对部分企业和相关机构还进行了问卷调查。

1.2 研究方法

通过对上海市辖区内的原辅包生产企业、产品及其登记备案情况进行调查，对部分有代表性的原辅包和药品制剂生产企业以及相关机构进行问卷调查，同时邀请有关专家参加调研座谈会，分析上海市原辅包生产企业相关产品登记备案的现状、实施登记备案制后出现的主要问题和潜在风险，探讨适合上海市原辅包生产企业的日常监管措施，为药品监管部门的决策提供参考和合理化建议，进而确保上海市原辅包产品的质量和安全性，促进医药行业高质、健康发展。

本研究共向15家原辅包和药品制剂生产企业以及相关机构发放了15份调查问卷，包括1家原料药生产企业、2家辅料生产企业、2家药包材生产企业、3家制剂生产企业、2家原料药和制剂均生产的企业、3家研究机构、2家监管机构。共回收调查问卷15份，问卷回收率为100%。

2 结果

2.1 上海市原辅包生产企业及产品情况

经查询国家局和上海局网站数据，上海市共有原料药生产企业49家，其中43家持有药品GMP证书和批准文号，5家无批准文号。这些企业共持有279个原料药批准文号，其中最多的1家持有53个批准文号。有5家企业申报的新产品较多。

上海市共有药用辅料生产企业21家，这些企业共持有41个药用辅料批准文号，其中最多的1家持有6个批准文号；共有药包材生产企业50家，这些企业共持有122个药包材批准文号，其中最多的1家持有10个批准文号，5家无批准文号。

2.2 上海市生产的原辅包产品登记备案情况

截至2018年12月4日，上海市生產的原料药在药审中心网站登记备案的品种数共有48个（涉及16家生产企业），远低于上海市生产企业所持有的原料药批准文号总数，其中35个与药品制剂共同审评审批的结果为I（尚未通过与制剂共同审评审批的原料/辅料/包材），只有1个其审评审批结果为A（已批准在上市制剂使用的原料/辅料/包材）（表1）。

上海市生产的药用辅料在药审中心网站登记备案的品种数共有18个（涉及9家生产企业），远低于上海市生产企业所持有的药用辅料批准文号总数，但18个品种中有8个是新申报登记备案的品种。

上海市生产的药包材在药审中心网站登记备案的品种数共有79个，远低于上海市生产企业所持有的药包材批准文号总数。

2.3 实施原辅包产品登记备案制后出现的主要问题及建议

2.3.1 药品制剂生产企业遇到的主要问题及建议

1）药品制剂生产企业不能全面、及时获知原辅包产品的限制性信息及其生产中发生变更的信息，希望尽快出台配套的指导原则，明确变更的风险分级与管理措施，帮助原辅包和药品制剂生产企业对变更产生的风险进行有效识别和质量控制。建议微小变更不需申报审评审批，同时设立工艺变更申报的快速审评审批通道。

2）无论变更是否会影响原辅包产品的质量，原辅包生产企业在开展变更研究前均应提前告知药品制剂生产企业，使之有时间来评估和应对因原辅包产品生产变更可能带来的影响，以保证药品制剂质量及其正常生产和流通。建议原辅包生产企业通常应在生产变更前提早半年告知制剂生产企业，制剂生产企业可根据变更对其产品质量的影响程度判定为微小、中等或重大变更，进而为后续的登记备案或申报审评审批做好必要的准备。

3）原辅包产品登记备案制要求药品制剂生产企业由原先形式上的供应商审计转变为实质性的常态化的审计，而这需要投入更多的人力、物力和财力。建议建立第三方审计制度，对同一原辅包品种进行统一的审计。

4）药品制剂生产企业日益重视供应商开发和管控，但在如何与原辅包生产企业进行战略合作、建立新型的权利和义务关系、实现双方共赢方面，还需努力探索。

2.3.2 原辅包生产企业遇到的主要问题及建议

1）原辅包生产企业准备申报资料登记备案的能力较弱，部分登记备案的申报资料要求可能高于国外的注册要求，短期内难以全部满足这些要求。

2）大量药品制剂生产企业的频繁现场审计使原辅包生产企业应接不暇，大大增加了其工作量。建议建立第三方审计制度（如发挥行业协会的作用等），对市场占有率大或应用广泛的原辅包品种进行统一的审计，以减少原辅包生产企业接受审计的频次，同时确保现场审计的针对性、权威性和有效性。

3）用于吸入制剂、注射剂和眼用制剂生产的药包材品种被划分为高风险药包材，但一些不直接接触药品的注射剂用药包材品种风险可控，如注射剂用铝塑组合盖、护帽等。建议降低这类药包材品种的风险等级，不列入高风险药包材。

4）原辅包产品登记备案平台的信息公开、更新以及智能化、标准化等均有待进一步的加强和完善。

2.4 有关加强原辅包生产企业日常监管的对策及建议

我国原辅包的注册过去一直为行政许可事项[3]，其中原料药和药包材为规定实施注册管理项目，药用辅料则被国务院列入行政审批保留项目，对原料药和药用辅料实施生产许可管理。原料药与药品制剂一样归入药品管理，需取得药品批准文号和药品GMP证书后方能生产和用于药品制剂。对药用辅料实施注册管理，有批准文号的生产企业需取得药品生产许可证后方能生产和用于药品制剂。对直接接触药品的药包材也实施批准文号管理，产品注册前现场检查质量管理体系符合《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》[4]的要求后方能获准注册。

对原辅包产品实施登记备案制，可将过去孤立、分散管理的原辅包与其关联的药品制剂统一在一个平台上管理，有利于从整体上提升我国药品的质量水准，是质量源于设计理念的更深层次的应用，也意味着原辅包在药品制剂研发、生产过程中的重要价值已得到各方的一致认可。

总局办公厅公布的《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）》[5]中指出，总局将以药用辅料和药包材的登记信息、核准的原料药生产工艺和质量标准以及原辅包年度报告作为日常监管的依据，建立原辅包生产企业信用档案，并公开对原辅包生产企业的检查、抽验情况；省局负责对本辖区内的原辅包生产企业的监督检查，包括对原辅包生产企业开展日常检查，或根据在对药品制剂上市许可持有人监督检查中发现的问题，对原辅包生产企业一并进行现场检查。不接受检查的，应予以公告，且药品制剂上市许可持有人不得使用其生产的原辅包产品。

在对原辅包产品实施登记备案制之前，省局对原辅包产品拥有部分审评审批职能，因此日常监管时可做到有的放矢。而实施登记备案制之后，原辅包产品向国家局申报登记备案，省局却不再掌握相关资料，给对生产企业的日常监管带来了一定的困难。建议国家局向省局开放其辖区内原辅包和药品制剂生产企业产品的数据，包括产品的处方和生产工艺、历次生产变更情况和关联信息等，以作为对生产企业日常监管的依据。

省局应为本辖区内的原辅包生产企业建立产品信息档案并予以及时更新，对新建生产企业和申报新产品的企业应进行重点监管。建议对上海市辖区内的原辅包生产企业提出申报登记备案要求，如向上海局登记生产设施和质量管理体系情况，然后每年更新报告；对首次生产原辅包产品的企业，市局应对其生产设施和质量管理体系进行系统的检查。

2.4.1 对药品制剂生产企业日常监管的对策探讨

实行关联审评审批制度后，对药品制剂生产企业的日常监管，可主要从以下几方面着手：①督促制剂生产企业落实主体责任，完善供应商审计内容，建立可靠的质量管理体系，以确保所用原辅包产品的质量和安全性。对原辅包产品的生产变更情况，制剂生产企业应对其影响进行积极的研究和评估，并及时进行登记备案或申报审评审批。②根据用途确定原辅包产品的风险等级，对吸入制剂、注射剂和眼用制剂等高风险药品制剂，应对其使用的原辅包产品进行重点监管。通过生产企业年报和年度检查结果充分了解制剂生产企业使用的原辅包产品的风险等级变化情况，明确要求生产企业落实主体责任。③在对制剂生产企业进行检查时，有针对性地检查生产企业是否落实了对原辅包产品的审计和监督责任，必要时还需对原辅包生产企业进行延伸检查。④发挥行业协会的作用，引导制剂生产企业和原辅包生产企业建立新型的关系，指导双方通过签订权责明晰的原辅包质量协议，落实各自的主体责任，并建立有效的沟通机制，以形成行业新规则、新秩序。

2.4.2 对原料药生产企业日常监管的对策探讨

根据原料药品种特性和生产企业质量管理风险，建立原料药生产企业分类分级信息库，充分利用有限的检查资源，提高风险防控能力。实行关联审评审批制度后，对原料药生产企业的日常监管，要明确风险分级，突出监管重点：①对高风险的原料药生产企业，应加强日常监督检查，或结合对药品制剂生产企业的检查进行延伸检查。②对首次进行原料药产品登记备案的生产企业，应对其生产和质量管理体系进行系统检查；对新增原料药产品登记备案的生产企业，应结合上次检查和历史情况进行风险评估，以确定合理的检查频次。③日常监管中须关注已有批准文号或已登记备案的原料药产品的生产变更等带来的风险，如生产企业是否对变更进行过研究或验证、变更的类别及其评估情况，这些可能是关联审评审批制度实施后风险的突出表现，应是省局日常监管的重要内容。

2.4.3 对药用辅料和药包材生产企业日常监管的对策探讨

根据药用辅料和药包材种类多、范围广的特点，对药用辅料和药包材生产企业的日常监管，应注意以下几点：①对风险等级高的药用辅料和药包材品种，加强日常监管。②强化飞行检查，并结合抽验结果对药用辅料和药包材产品的质量进行监管。③引入第三方审计制度，对同一品种进行统一的审计，减轻因不同药品制剂生产企业频繁、重复进行现场审计给药用辅料和药包材生产企业所带来的不必要的负担。④与行业协会建立合作，加强政策解读与培训服务，强化政企沟通，积极推动药用辅料和药包材生产企业参与相关标准或技术指南的编制。⑤建立生产企业信用档案，加强信息化管理，同时加大产品抽验力度，加大对违法违规行为的处罚力度。

3 结语

实行关联审评审批制度可簡化原辅包产品的审批流程，但如何真正建立符合我国国情的登记备案管理制度，提高药品审评审批效率，同时又确保药品的质量和安全性，还需多方面的探索和实践。从药品监管角度来看，实行关联审评审批制度从根本上解决了以往对药用辅料和药包材多头管理、致使难以实施有效监管的局面；从技术角度来看，解决了长期以来将影响药品质量的各个环节分割开来，以是否持有批准文号作为选用原辅包产品的主要依据，却弱化了各要素之间的相互影响、相互作用以及适用性可能对药品质量产生影响的技术评估问题。关联审评审批制度的实施是一项系统工程，涉及基础研究、监督管理、技术审评、标准制定和药品检验等各要素环节，因此需各方配合并作相应调整才能适应新的药品监管模式的要求，保障关联审评审批制度的顺利实施。原辅包和药品制剂生产企业应各自落实自己的主体责任，建立起战略合作伙伴关系，合力控制药品质量风险，确保药品的质量和安全性。药品监管部门应基于风险原则，对原辅包和药品制剂生产企业进行日常监管。随着药品审评审批制度改革的不断深入，相关配套措施的逐步完善，相信未来我们一定能探索出一条具有中国特色的原辅包监管之路，建立起科学、合理和系统的原辅包监管体系，为药品全生产链条和全生命周期的全过程监管保驾护航。

参考文献

[1] 食品药品监管总局. 总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年134号）[EB/OL].（2016-08-10） [2019-01-14]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/ CL2182/300197.html.

[2] 食品药品监管总局. 总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年146号）[EB/OL].（2017-11-30） [2019-01-14]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/ CL2182/300445.html.

[3] 任连杰， 马玉楠， 蒋煜， 等. 对药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项公告的解读与思考[J]. 中国新药杂志， 2017， 26（19）： 2261-2265.

[4] 国家食品药品监督管理局. 《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）[EB/OL]. （2004-07-20）[2019-01-14]. http：//samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/24499. html.

[5] 食品药品监管总局办公厅. 原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）[EB/ OL]. （2017-12-05） [2019-01-14]. http：//www.nmpa.gov.cn/ directory/web/WS04/images/uL28qO61K3Bz9KpoaLSqdPD uKjBz7yw0qmwLLE0+vSqca31sa8wbmyzazJ88bAyfPF+rnc wO2w7Leoo6jV98fz0uK8+7jlo6kuZG9jeA==.docx.