子宫内膜癌患者围手术期发生下肢深静脉血栓的影响因素

杜靖然，王妍，杨永秀

子宫内膜癌（endometrial cancer）是美国最常见的妇科恶性肿瘤。2015年，美国子宫内膜癌发病约55 000例（占恶性肿瘤总例数的7%），年死亡人数约10 000例（占恶性肿瘤总死亡例数的4%）[1]。在中国，子宫内膜癌的发病也有相同的趋势[2]。子宫内膜癌的发病原因是多因素的，其中子宫内膜样子宫内膜癌的发生和发展最常见的危险因素是未经其他激素拮抗的高雌激素暴露和肥胖，少数非子宫内膜样子宫内膜癌与细胞衰老和独特的遗传或分子变异有关，使肿瘤细胞更具有侵袭性，非子宫内模样子宫内膜癌细胞类型多为浆液型或透明细胞型[3]。下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis of the lower extremity）是恶性肿瘤患者的常见并发症，临床上约1%～8%的恶性肿瘤患者会并发下肢深静脉血栓，并导致患者死亡率增加[4]。在纳入35 000例下肢深静脉血栓患者的大型前瞻性队列研究中，并发下肢深静脉血栓的恶性肿瘤患者的3个月死亡率为26%，明显高于无下肢深静脉血栓的恶性肿瘤患者（4%）[5]。肥胖、手术、激素治疗和住院治疗会增加恶性肿瘤患者发生下肢深静脉血栓的风险[6]。与其他妇科肿瘤相比，这些风险因素在子宫内膜癌患者的发病及治疗中更常见，因此子宫内膜癌患者更易发生下肢深静脉血栓。根据2015年Rauh-Hain等[7]对23 122例子宫内膜癌患者的统计数据，1 873例（8.1%）子宫内膜癌患者在诊断后发生了下肢深静脉血栓。此外，下肢深静脉血栓的发生与子宫内膜癌患者的不良预后也有关。近年来，越来越多的研究认识到子宫内膜癌与下肢深静脉血栓的形成关系密切，但对子宫内膜癌患者在围术期发生下肢深静脉血栓的高危因素鲜有报道，现对兰州大学第一医院的相关病例资料进行回顾性分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组回顾性分析2013年2月—2018年7月兰州大学第一医院妇产科术后病理确诊为子宫内膜癌的516例患者，并将符合下列标准的41例患者纳入血栓组：①术后病理诊断确诊为子宫内膜癌的患者；②通过超声检查或静脉造影确诊为下肢深静脉血栓；③病例资料齐全。并随机抽取41例同期治疗的无下肢深静脉血栓的子宫内膜癌患者作为对照组。排除标准：①血液系统疾病（例如血友病或血小板减少症）；②严重肝病；③严重肾损伤（肌酐清除率小于30 mL/min）；④正在使用人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂或正在使用利伐沙班或类似的纤溶酶抑制剂；⑤曾行膝关节手术治疗的患者；⑥具有血栓栓塞性疾病的病史，需要终身使用抗凝治疗或抗血小板药物，在围手术期不能停止使用的患者；⑦病例资料不完整的患者。

1.2 研究方法记录并统计2组患者的相关资料和指标。①一般资料：年龄，高血压，血糖，体质量指数（BMI）；②术前实验室检查：血小板计数，胆固醇水平，三酰甘油水平，纤维蛋白原含量，D-二聚体定量；③术中情况：手术时间，术中出血量；④术后临床病理情况：国际妇产科联盟（FIGO）分期，分化程度，淋巴及卵巢转移情况。

1.3 统计学方法应用SPSS 24.0统计学软件对数据进行处理。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本均数的t检验；不符合正态分布的定量资料采用中位数和四分位数间距[M（Q）]表示，组间比较采用秩和检验；定性资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验；有序分类变量组间比较采用秩和检验。采用Logistic回归分析子宫内膜癌患者下肢深静脉血栓形成的影响因素。所有检验均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较2组患者年龄及空腹血糖水平比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。血栓组高血压、糖尿病以及BMI＞27 kg/m2患者较对照组多，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组患者一般情况比较

2.2 2组患者术前实验室检查比较血栓组血小板计数＞300×109/L患者所占比例高于对照组（P＜0.05）；血栓组的胆固醇、D-二聚体水平高于对照组（P＜0.05）；2组的三酰甘油水平、纤维蛋白原含量及CA125水平比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 2组患者术前实验室检查比较

2.3 2组患者术中情况及术后临床病理情况比较血栓组的手术时间、术中出血量、淋巴结转移者所占比例均高于对照组（P＜0.05）。2组患者的肿瘤分化程度及肿瘤FIGO分期差异亦有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 子宫内膜癌患者下肢深静脉血栓形成的影响因素Logistic回归分析显示，患者患高血压、BMI＞27 kg/m2、血小板计数＞300×109/L、手术时间增加、术中出血量增多、有淋巴结转移、肿瘤分化程度低、肿瘤FIGO分期晚是子宫内膜癌患者下肢深静脉血栓形成的高危因素。见表4。

表3 2组患者术中情况及术后临床病理情况比较

表4 子宫内膜癌患者下肢深静脉血栓形成的Logistic回归分析结果

3 讨论

本研究发现患者术前的一般情况、部分实验室检查及术中、术后情况增加了患者围手术期发生下肢深静脉血栓的风险，是下肢深静脉血栓形成的高危因素。最近，随着计算机断层扫描（CT）敏感度的提高，在常规恶性肿瘤分期或疑似复发的检查中可以发现更多的下肢深静脉血栓患者。然而，40%～50%隐匿性下肢深静脉血栓患者的一些症状常被忽视或被认为是由于患者本身的恶性肿瘤所导致的[8]。所以，找到子宫内膜癌患者易患下肢深静脉血栓的高危因素，并通过这些高危因素尽早发现和治疗下肢深静脉血栓，可以提高子宫内膜癌患者的生活质量并减轻患者的家庭及社会经济负担。

Agnelli等[9]发现下肢深静脉血栓仍然是子宫内膜癌手术的常见并发症，手术后下肢深静脉血栓的发生率很高。在接受子宫内膜癌根治术的患者中，下肢深静脉血栓是手术后30 d内最常见的死亡原因，而且其发生率可能与患者自身合并症的差异有关。与仅患有子宫内膜癌的患者相比，合并糖尿病的患者在手术中容易出血并且相应增加住院时间，而且糖尿病损害血管内皮细胞一氧化氮合酶活性并增加活性氧簇的产生，使一氧化氮生物利用度降低，从而导致血管动脉粥样硬化样改变。同时，胰岛素使一氧化氮合酶活化，并通过连续磷酸化产生一氧化氮的正常调节剂，且大多数糖尿病患者存在胰岛素抵抗，这减弱了一氧化氮合酶活化过程并抑制了正常的一氧化氮分泌，这些都会使子宫内膜癌患者血管受到损伤，进而导致下肢深静脉血栓形成[10]。高血压患者存在血管内皮损伤，自由基生成增加，导致白细胞在损伤的血管内皮细胞黏附以及血管重构，部分高血压患者合并胰岛素抵抗，都使下肢深静脉血栓形成风险增加。肥胖特别是以腹型肥胖为主的患者，凝血酶生成增加，纤维蛋白溶解减少，并且肥胖者普遍活动较少，胆固醇增多，血液呈高凝状态，内皮功能障碍，血小板聚集增加，这些都使下肢深静脉血栓形成概率增加[11]。血清 D-二聚体≥1.5 μg/mL 及 BMI＞35 kg/m2都是子宫内膜癌患者下肢深静脉血栓形成的独立危险因素。Satoh等[12]建议所有子宫内膜癌患者在治疗前均应检测血清D-二聚体水平，并对血清D-二聚体≥1.5 μg/mL的患者在治疗前进行下肢静脉超声检查，预防子宫内膜癌患者下肢深静脉血栓形成，而联合多普勒下肢血管超声及血清D-二聚体水平测定也被认为可以提高下肢深静脉血栓的检出率。

术中情况也是子宫内膜癌患者术后发生下肢深静脉血栓的一个高危因素。子宫内膜癌手术会涉及许多重要血管的离断，这将不可避免地损伤局部动静脉，而由此引起血管的内皮损伤会暴露胶原和基底膜，释放组织因子，使血小板凝集，血栓形成，阻断血管也会使动静脉压力、凝血平衡以及血液流速发生改变，导致血栓形成；手术过程中的头低脚高截石位以及术后的长时间卧床，都将使得下肢肌肉泵的回流作用减弱，下肢静脉扩张患者静脉血回流受阻，易发生血栓事件，并且随着手术时间的增加，患者吸入的麻醉药物增多，也增加了下肢深静脉血栓的发生率，所以手术时间长的子宫内膜癌患者在术后易患下肢深静脉血栓，术中出血量的增加导致凝血平衡破坏，同时出血量增多后进行血制液品的输注也会引起血液动力学的改变[13]。肿瘤分期仍然是影响子宫内膜癌患者预后的重要因素，并且肿瘤分期影响患者手术范围及手术时间、患者术后下床活动及包括放化疗在内的后期治疗，这些都可能导致患者易患下肢深静脉血栓。

恶性肿瘤患者存在许多可能导致身体慢性疲劳的潜在危险因素，包括贫血、心肺功能障碍、心理困扰、化疗诱导和慢性炎症。恶性肿瘤相关的慢性疲劳可以反映炎症状况，并且炎症与疾病的严重程度和肿瘤侵袭性相关[14]。炎症细胞因子的产生和释放受到与恶性肿瘤相关的组织损伤和破坏的刺激，而且炎症相关标志物也会升高，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素 1（IL-1）、IL-6、环加氧酶-2，5-脂氧合酶和基质金属蛋白酶[15]。这些标志物使血液处于高凝状态。TNF-α和IL-1诱导血管内皮细胞中血栓调节蛋白下调，并刺激组织因子的产生，引发凝血级联反应，导致凝血酶的产生[16]。此外，癌细胞表达促凝血因子，可通过与因子VⅡ形成复合物直接激活凝血级联[17]。最近的一项研究表明肿瘤细胞刺激单核细胞和巨噬细胞产生TNF-α、IL-1和IL-6[16]，更重要的是肿瘤细胞也可以直接产生IL-6，其可直接刺激肝血小板生成，导致骨髓中的血小板增多，并最终导致血液中血小板增多[18]。这些恶性肿瘤相关高凝状态的发生机制可以部分解释子宫内膜癌患者发生下肢深静脉血栓的原因。子宫内膜癌患者发生下肢深静脉血栓也同时反映了炎症的加剧和肿瘤的进展。与恶性肿瘤相关的下肢深静脉血栓被认为是血栓形成、血管生成和肿瘤侵袭的生物学循环，也是肿瘤进展的标志[19]。与此同时，由于子宫内膜癌患者发病时普遍已经处于绝经期，以及手术中双侧卵巢的切除，导致患者体内雌激素水平下降，进而影响患者心血管功能、脂质或葡萄糖的代谢、血压的改变，最终使患者心血管事件的个体风险上升，这也可能是子宫内膜癌患者易患下肢深静脉血栓的高危因素之一[20]。

由于本研究为回顾性研究，所以存在许多局限性，例如数据丢失和数据不完整。如果要进行进一步的研究，前瞻性的研究设计可以减少这些局限性。总之，本研究结果发现了一些高危因素可以导致子宫内膜癌患者易患下肢深静脉血栓，这对子宫内膜癌患者的预后有重要意义，并提供进一步的证据支持对有高危因素的子宫内膜癌患者进行预防性抗凝治疗的建议。