“瘢痕性类天疱疮眼部病变1例”病例评析

2019-04-23张朝然

中国眼耳鼻喉科杂志 2019年2期

张朝然

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科上海 200031)

作者分享了1例瘢痕性结膜炎拟诊“瘢痕性类天疱疮眼部病变”的病例。我们知道眼瘢痕性类天疱疮(ocular cicatricial pemphigoid，OCP)是一类比较少见、难于早期确诊、治疗棘手且有致盲危险的疾病。因此眼科医师需要对此疾病有所了解。

首先是关于疾病的名称。OCP是黏膜类天疱疮的一种亚型，以眼部结膜累及为主，但同时可以有其他部位黏膜或皮肤的病变[1-3]。黏膜类天疱疮(mucous membrane pemphigoid， MMP)则是一组主要累及全身黏膜组织的自身免疫性疾病，病变可以局限在一个或累及多个器官黏膜；伴或不伴有瘢痕的形成。最常见的病变部位是口腔，其次是眼部。亦曾经称为良性类天疱疮或瘢痕性类天疱疮[1]。在1999年芝加哥会议之后，来自全球各地的26位专家于2002年形成首个关于此病的国际共识：统一用“黏膜类天疱疮”命名。摒弃“良性”的原因是疾病如果累及气道可以致命，累及眼部可以致盲；而不用“瘢痕”的原因是该病在口腔黏膜是没有瘢痕形成的。因此，这篇文章的题目拟修改为《眼瘢痕性类天疱疮1例》或者《黏膜类天疱疮眼部病变1例》为妥。这里还需要说明一点，类天疱疮(pemphigoid)无论在临床表现还是组织活检直接免疫荧光检查均不同于天疱疮(pemphigus)[4]。

其次是关于该病例的诊断，我认为还有可商榷之处。OCP的临床表现在疾病早期并没有特征性，常常会和结膜炎混淆[4]。眼科医师需要保持高度警惕，对于老年患者，尤其是女性患者没有原因反复出现单眼或双眼结膜炎，且对常规治疗无效，就要怀疑OCP的可能性[4]。这时需要仔细检查有无结膜下瘢痕的形成。可以用手指向下拉住下睑，嘱患者向上注视，观察球结膜有无纵向皱褶。泪阜皱褶消失或者睑板沟变平都是结膜下瘢痕形成的表现[2-3]。根据作者提供的病史，患者为老年女性，结膜炎病史超过半年，临床检查也发现穹隆缩短，睑球粘连，应高度怀疑OCP。但是该患者同时诊断为子宫内膜癌术后复发、转移，此时如果出现结膜瘢痕性病变，OCP的诊断需要与副肿瘤性MMP或副肿瘤性天疱疮相鉴别。一般情况下，前者与实体肿瘤相关，而后者更常见于血液系统恶性肿瘤[2，4-7]。因此，单根据临床表现，我们还不能确诊OCP。

那么该如何诊断OCP？首先要有临床表现，长期的结膜炎症、结膜瘢痕形成。而黏膜活检直接免疫荧光染色在上皮基底膜区出现线状IgG、IgA、IgM和(或)补体C3沉积是诊断OCP的金标准[4,8]。目前，文献报道直接免疫荧光的阳性率为3%～80%，活检的部位、染色方法与检出率直接相关。关于组织活检，目前有几点建议[1]：①活检的部位应该在病变的邻近部位(正常与异常交界处)；②如果有多处黏膜受累(如本文眼部和口腔)，应避免在眼部活检(会加重结膜瘢痕及结膜组织缺损)；③如果黏膜与皮肤均受累，首选皮肤活检；④眼部以外的黏膜组织活检必要时要重复进行，以提高阳性率；⑤免疫过氧化物酶染色方法较标准的免疫荧光染色法更敏感。除直接免疫荧光染色，常规苏木素-伊红(hematoxylin eosin, HE)染色的组织学改变包括上皮与基质层分离、炎性细胞浸润等，但不具有诊断价值[1，4]。这个病例，从作者提供的病理照片看，口腔黏膜组织(图3)似乎未见到黏膜上皮，只有基质层。根据作者描述，口腔及结膜活检均在病变处取材，不符合上述要求。这可能是免疫荧光结果为阴性的原因。当然，阴性结果不能完全除外OCP[5]。临床上如果能排除其他原因导致的瘢痕性结膜炎，依然可以拟诊OCP并给予相应治疗。而这个患者还需要排除的一类疾病就是与肿瘤相关的形成黏膜瘢痕的疾病。那么如何鉴别OCP与副肿瘤性MMP或副肿瘤性天疱疮？主要从临床表现、组织活检后的免疫荧光染色以及血清学检查相鉴别[4](表1)。

关于OCP的治疗包括2个方面[3]：①治疗导致OCP的自身免疫性炎症；②治疗眼表的继发损伤。

根据MMP国际共识，累及眼部的MMP(即OCP)属于高危类型，需要行系统性免疫抑制剂治疗[1]。局部用药只能暂时缓解症状，并不能阻止疾病的进展。常用的传统免疫抑制剂按照其作用强度递增的次第，包括氨苯砜(dapsone)、磺胺吡啶(sulfapyridine)或者柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)；甲氨蝶呤(methotrexate)和咪唑硫嘌呤(azathioprine)；环磷酰胺(cyclophosphamide)。除此之外，免疫球蛋白静脉注射和生物制剂的使用(抗肿瘤坏死因子和利妥昔单抗)也取得不错的临床疗效。

文献报道的治疗方案也是各不相同。原则是依据疾病的严重程度来选择不同强度的免疫抑制剂[3，9-11]。按照Foster分期[8]，Ⅰ期患者，一般首选氨苯砜；Ⅱ～Ⅲ期患者，首选麦考酚酸吗乙酯；而Ⅳ期患者，可以从环磷酰胺开始。然后观察疗效，再决定用更强(治疗无效)或较弱(治疗有效)的药物做后续治疗，即根据疗效选择向上或向下的“活梯”方案(stepladder)[3]。由于环磷酰胺显效时间较慢，因此一般会联合大剂量皮质类固醇激素使用。而后者，目前认为单独使用不足以控制OCP的发展。鉴于眼科医师多缺乏使用上述免疫抑制剂及监测其副作用的经验，因此强烈建议与皮肤科医师合作治疗该病。表2为常用药物剂量。

保护眼表主要是针对倒睫、干眼、角膜上皮持续缺损(persistent epithelium defect, PED)、角膜缘干细胞功能衰竭(limbal stem cells deficiency, LSCD)等眼部继发病理过程进行，这里就不再赘述。

本文这个病例，如果可以排除副肿瘤性疾病，单纯局部用药恐怕不足以控制炎症。我们注意到，治疗OCP的一些药物，本身也是抗肿瘤药，如环磷酰胺，因此建议开展多学科合作，为患者找到恰当的治疗方案。如果患者的疾病是由于肿瘤引发的副肿瘤性MMP或副肿瘤性天疱疮，那么在免疫抑制剂治疗的同时，就更需要同时针对复发的肿瘤进行相应的治疗。