DTI观察乳腺癌化疗前后脑白质微结构与认知功能变化

刘 伟，宋 晨，陈宏海，于传文，翟方兵，王 磊，孙 闯，伍建林

(1.大连医科大学附属第二医院院放射科，2.肿瘤科，辽宁 大连 116027；3.大连大学附属中山医院放射科，辽宁 大连 116001)

临床上，肿瘤患者化疗后常出现学习和记忆力减退、计划和任务执行困难、注意力不集中、计算能力下降、语言障碍等认知障碍，不仅影响患者的日常工作和社会交往能力，甚至导致部分患者无法胜任原有工作，这种化疗后改变称为化疗相关认知功能损伤(chemotherapy-related cognitive impairment, CRCI)[1]。目前已有研究[2]探讨引起该临床症状可能的神经解剖学或功能学异常及其机制。本研究采用前瞻性纵向研究，以神经心理测试和DTI技术探讨乳腺癌患者化疗后脑白质微结构和认知功能的变化及其相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年11月—2017年11月于大连医科大学附属第二医院就诊的乳腺癌患者21例，均为女性，年龄29～70岁，平均(50.1±13.1)岁，平均受教育年限(10.43±3.04)年；绝经前10例、绝经后11例。纳入标准：①经手术病理证实为早期乳腺癌，术后3～4周；②未接受放疗及辅助化疗；③右利手；④受教育年限≥6年。排除标准：①糖尿病及其他代谢性疾病；②颅脑肿瘤、颅脑外伤、脑卒中等颅脑疾病；③服用对神经及精神有影响的药物；④罹患精神疾病；⑤酒精成瘾。本研究经大连医科大学附属第二医院伦理委员会批准；所有受试者均签署知情同意书。

1.2 化疗方案 对所有患者于术后3～4周开始化疗，共3种化疗方案，依据美国国立综合癌症网络指南[3]常规剂量给药：①AC方案，多柔比星加环磷酰胺4～6周期；②TC方案，多西他赛加环磷酰胺4～6周期；③AC-T方案，表柔比星加环磷酰胺4周期，序贯多西他赛4周期。化疗过程持续约3～6个月。

1.3 仪器与方法 所有患者于化疗前1天及化疗结束后1个月接受MR检查。采用Siemens Verio 3.0T超导型MR扫描仪。首先扫描轴位T2-FLAIR序列，TR 4 000 ms，TE 77 ms，反转时间1 537 ms，翻转角150°，FOV 227 mm ×250 mm，矩阵256×256，体素大小1.4 mm×1.0 mm×5.0 mm。DTI采用SE-EPI序列，扫描范围覆盖全脑，TR 11 908 ms，TE 86 ms，FOV 244 mm×244 mm，矩阵128×128，体素大小2 mm×2 mm×2 mm，共30个扩散加权方向，b=0、1 000 s/mm2，层厚2 mm，无层间距，共扫描65层。

1.4 数据处理 由1名放射科医师在不知晓临床资料的情况下以盲法对T2-FLAIR所示脑白质高信号进行Fazekas可视化等级评价[4]：0级，无白质高信号；1级，白质区高信号呈斑点状分布；2级，白质区高信号开始融合；3级，白质区高信号呈大片状融合。

采用流水线工具PANDA(http://www.nitric.org/projects/panda/)对DTI数据进行处理：①将DICOM格式数据转换成NIFTI格式；②评估脑模板，以FSL(FMRIB Software Library )V5.0软件中的“bet”命令和b=0图像评估脑模板；③使用FSL中的“fslroi”命令去除非脑结构；④使用FSL中的“flirt”命令对图像进行涡流效应校正；⑤使用FSL中的“dtifit”命令计算弥散张量参数各向异性分数(fractional anisotropy， FA)值和平均弥散率(mean diffusivity， MD)；⑥以加拿大蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)标准头部解剖模板为标准化模板，使用FSL中的“fnirt”命令将非线性转换的个性化FA图像转换到MNI空间FA模板中，然后以FSL中的“applywarp”命令将图像重采样为体素大小1 mm×1 mm×1 mm的标准扩散参数图像；⑦结果输出，一方面通过基于束的空间统计分析(tract-based spatial statistics, TBSS)方法获得全脑白质整体FA及MD纤维骨架图，并以非参数置换检验比较FA和MD值的差异，设定阈值0.05；另一方面基于图的分析方法提取ROI的FA和MD值，根据国际脑图联盟制定的DTI-81图，ROI共包含50个脑白质区[5]，结果以excel文件格式存储。

1.5 神经心理认知测试 由同1名具有6年心理测试经验的高年资临床女医师在安静房间内于化疗前1天和化疗后1个月完成。测试项目包括：①连线测试A部分；②数字广度测试顺背和倒背部分；③Stroop颜色测试、Stroop字测试和Stroop干扰测试；④数字符号测试；⑤听觉词语学习即刻及延迟5 min测试；⑥蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment， MoCA)北京版。

1.6 统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件。计量资料以±s表示，患者化疗前后神经心理认知测试结果及脑白质FA、MD值的比较采用配对t检验。以Pearson相关分析评价化疗前后有统计学差异脑白质区的FA、MD值与神经心理认知测试结果的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 神经心理认知测试 与化疗前比较，化疗后1个月后患者Stroop字测试、Stroop干扰测试、数字广度倒背测试、数字符号测试、听觉词语学习延迟5 min测试差异均有统计学意义(P均<0.05，表1)。

2.2 脑白质高信号等级 T2-FLAIR示化疗前后乳腺癌患者脑白质Fazekas等级无变化，均为0级11例，1级9例(图1)，2级1例，无3级患者。

2.3 DTI TBSS方法分析 化疗前后乳腺癌患者全脑白质整体FA、MD值差异无统计学意义(P>0.05)。采用基于图的分析方法提取的50个脑白质区中，10个区域的FA或MD值化疗前后差异有统计学意义(P均<0.05，表2)。

2.4 相关性分析 分别对化疗前后有差异有统计学意义的脑白质区的FA、MD值与神经心理认知测试结果进行相关性分析，其中化疗后左侧扣带束MD值与Stroop干扰测试结果呈正相关(r=0.457，P=0.037，图2)，其他脑区FA和MD值与神经心理认知测试结果均无明显相关性(P均>0.05)。

表1 乳腺癌患者化疗前后神经心理认知测评结果比较(±s，n=21)

表1 乳腺癌患者化疗前后神经心理认知测评结果比较(±s，n=21)

时间MoCA(分)连线测试A部分(s)数字广度测试(s)顺背倒背Stroop测试(s)颜色字干扰数字符号测试(s)听觉词语学习(个)即刻延迟5 min化疗前28.05±0.9751.92±9.285.81±0.755.05±0.5915.82±3.1717.36±3.2430.07±5.7459.00±6.5825.95±4.549.38±1.20化疗后27.81±0.6853.77±8.025.57±0.674.81±0.4016.20±3.4818.28±3.4632.12±5.0957.19±6.4825.52±4.868.66±1.39t值1.746-1.6862.0242.500-1.974-3.966-6.4333.3681.9103.873P值0.0960.1070.0560.0210.0620.001<0.0010.0030.0710.001

表2 乳腺癌患者化疗前后差异有统计学意义脑白质区的FA、MD值比较(±s，n=21)

表2 乳腺癌患者化疗前后差异有统计学意义脑白质区的FA、MD值比较(±s，n=21)

时间FA值右侧丘脑后辐射右侧矢状层右侧上纵束MD值(×10-3 mm2/s)右侧内囊豆状核后部右侧丘脑后辐射右侧矢状层右侧扣带束左侧扣带束右侧下额枕束左侧下额枕束化疗前0.58±0.030.54±0.030.59±0.030.74±0.020.78±0.030.78±0.030.66±0.050.66±0.050.76±0.030.76±0.02化疗后0.56±0.040.52±0.040.57±0.030.75±0.030.80±0.030.80±0.040.70±0.060.69±0.070.77±0.030.77±0.03t值2.4022.5012.257-2.104-3.900-3.444-2.968-2.122-2.268-2.901P值0.0260.0210.0350.0480.0010.0030.0080.0470.0350.009

图1 患者64岁，T2-FLAIR图像脑白质高信号 A.化疗前右侧额叶、左侧额顶叶脑白质斑点状高信号，Fazekas等级为1级； B.化疗后高信号范围无变化 图2 化疗后左侧扣带束MD值与Stroop干扰测试结果相关性散点图

3 讨论

20世纪90年代，有学者[6]发现某些高剂量化疗方案可引起患者脑白质退行性改变，其常规T2WI表现为脑白质信号增高。Brown等[7]观察4例接受高剂量化疗的乳腺癌患者，其中3例分别于化疗后5个月、2个月、2.5个月出现白质区高信号，且之后6～12月仍然持续存在。本组患者于T2-FLAIR序列图像上未见肉眼可辨的白质信号变化，提示化疗未引起明显脑白质损伤，与Menning等[8]的研究结果相似，后者观察26例乳腺癌患者，化疗结束6个月后脑白质未出现大范围高信号改变。

基于TBSS的DTI数据处理分析结果显示，本组乳腺癌患者化疗前后全脑白质整体FA、MD值差异无统计学意义(P>0.05)，提示化疗未对本组患者整体脑白质完整性产生影响。既往研究得出相似的结果，如Mo等[9]发现亚洲女性早期乳腺癌患者化疗结束2～3周后全脑白质整体FA值与化疗前无显著差异；Koppelmans等[10]认为乳腺癌患者化疗结束平均21.1年后脑白质的FA值和MD值与健康对照组差异无统计学意义。相反，de Ruiter等[11]则发现17例乳腺癌患者化疗后10年全脑白质MD值显著升高，该组患者均接受了高剂量化疗药物，这可能是引起MD值增高的原因之一。

本研究显示化疗前后乳腺癌患者脑局部白质区的FA、MD值有显著性改变，其中矢状层、上纵束、内囊豆状核后部和下额枕束属于皮层下白质纤维束，这些白质纤维结构连同中央前回、岛叶、颞中上回、海马以及外囊，是额-顶-枕网络的组成部分，参与视空间注意功能的下行控制[12]。此区域白质纤维的FA值降低和/或MD值升高提示脑白质完整性降低，可导致注意功能下降，可以解释本研究中乳腺癌患者出现的注意功能减退，即数字广度倒背测试评分减低和Stroop字测试和干扰测试用时延长。矢状层是一个较大范围薄片样的矢状白质结构，是主要的白质纤维交叉路口，下额枕束、视辐射、下纵束等多个白质纤维束均在此交叉走行[5，13]，具有白质纤维枢纽的作用，矢状层损伤可能导致语言或视觉缺失[14]。扣带束是长的神经纤维束，从眶额回延伸至内侧颞叶，大部分位于扣带回走行范围内，自前脑基底部到大脑皮层提供胆碱能路径[15-16]，对认知功能、尤其是记忆功能非常重要[16]。Lin等[17]采用扩散纤维束成像显示早期阿尔茨海默症患者左侧扣带束白质FA值减低，这种脑区特异性的退行性改变与执行和记忆功能减低有关，提示扣带束除参与记忆功能以外，还参与执行功能。本组患者双侧扣带束MD值升高，可以解释化疗后出现的听觉词语学习延迟5 min记忆功能减低和Stroop字测试和干扰测试执行功能减低。本研究还发现化疗后左侧扣带束MD值与Stroop干扰测试结果呈正相关，提示白质微结构完整性下降伴随执行功能减低，进一步表明扣带束参与执行功能。动物实验研究[18]证实，顺铂可引起小鼠扣带回髓磷脂碱性蛋白阳性纤维一致性增加，提示扣带回区白质复杂性降低，同时伴随小鼠认知行为减低，为化疗后白质微结构损伤提供了病理学基础。

综上所述，本研究利用DTI技术检测到化疗结束后1个月乳腺癌患者存在脑白质微结构变化，表现为局部白质而非全脑白质完整性下降，且化疗后左侧扣带束MD值与Stroop干扰测试结果呈正相关，提示局部白质完整性下降，可能是某一认知领域功能减退的神经解剖学基础。