肿瘤治疗电场在脑胶质母细胞瘤治疗中的现状与前景

蔡泽豪 康勋 李晓燕 陈峰 李文斌

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）在胶质瘤中恶性程度最高（WHOⅣ级），最具侵袭性［1］。目前，国内GBM的标准治疗包括手术、放疗、化疗。此治疗方案被证明可将患者中位生存期由12.1 个月提高至14.6 个月［2］，数据近10 余年未发生变化。而2018年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将临床试验纳入GBM 的一线治疗。可能因治疗手段有限，在胶质母细胞瘤治疗领域，靶向药物治疗相继失败［3-4］、免疫治疗与溶瘤病毒治疗尚未获得成功的现状下［5］，肿瘤治疗电场（tumor-treating fields，TTF）是一种创新治疗方法，已经循证医学的验证。

TTF 治疗仪器主要由电极、导线、电池3 个部分组成。电池通常携带于患者腰间，借助外置导线提供电力给敷贴在头部的电极片，电极片之间可以产生低强度、中频的交变电场。电场通过破坏颅内GBM细胞分裂期纺锤体的形成和引发细胞器电泳运动，达到抗癌细胞分裂增殖的作用。一项Ⅲ期试验（EF-11）［6］中，对于复发GBM 患者，TTF 单一治疗与积极化疗相比，受试者无进展生存期（progressionfree survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）无显著性差异；而在另一项Ⅲ期临床试验（EF-14）［7］中，对于新发GBM 患者，采用TTF 联合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治疗与TMZ 单药化疗相比，中位无进展生存期延长2.7 个月，中位生存期延长4.9 个月。基于上述两项临床试验的成功，NCCN 指南先后将TTF纳入复发与新发GBM患者的一线治疗。

1 TTF的物理学基础

将细胞置于静电场中，细胞内有极分子（微管蛋白、微管蛋白二聚体等）受到电场的作用而发生偏转，使分子电矩转向外电场方向排列，此时分子所受电场合力为零，不产生运动，这种现象称为取向极化。若电场均匀交变，偶极子电矩两端所受电场力的大小和方向动态变化，使得有机分子于原位旋转震荡；若交变电场不均匀，偶极子电矩两段所受电场力不等，分子所受电场合力不为零，将产生平移运动。

在上述交变不均匀电场情况下，由于微粒大小、微粒的电特性（介电常数和电导率）等参数不同，有些微粒会向更高电场强度的方向移动，称为阳性介电电泳；有些微粒会向更低电场强度的方向移动，称之为阴性介电电泳。

对非分裂期细胞施加交变电场，细胞内部电场均匀，细胞内偶极子不发生介电电泳。而对分裂期细胞施加交变电场，细胞内部电场是非均匀的，偶极子受到的电场合力将拉动细胞器进行阳性介电电泳运动。

2 TTF的作用原理

2.1 TTF抑制微管蛋白聚合

将肿瘤细胞置于低强度、中频率的交变电场。在细胞有丝分裂的前期，细胞内部电场均匀。微管蛋白二聚体发生取向极化，位于原位旋转震荡。当微管蛋白二聚体距离微管生长端14 nm以上时，微管蛋白二聚体将不能聚合到生长中的微管上。微管蛋白聚合、解聚障碍，微管形成受阻，纺锤丝形成受到影响。最终有丝分裂长时间停留于早期阶段，延缓了肿瘤细胞的增殖速度。

2.2 TTF使细胞器发生电泳

当有丝分裂达到胞质分裂阶段，收缩环不断溢缩形成分裂沟。此时，细胞内部形成对称的沙漏样电场，分裂沟中心处的电场强度最强。细胞内不均匀的电场导致大部分细胞器发生阳性介电电泳，集聚到分裂沟处。最终导致细胞结构遭到破坏，引起细胞自噬或坏死［8］。

上述两个部分是TTF的经典作用原理，而进一步的细胞学和动物学实验揭示TTF其他的抗肿瘤机制。

2.3 TTF干扰肿瘤细胞胞内结构

镜下观察发现受TTF作用的肿瘤细胞，细胞核存在异常的形态学变化，包括核的旋转，以及核周边肌动蛋白的异常聚集［9］。同时还发生了线粒体基质的肿胀或内质网扩张。最终肿瘤细胞不仅发生凋亡和坏死，自噬现象明显增多。

2.4 TTF抑制肿瘤细胞的迁移

在Transwell小室实验及划痕试验中［10］，TTF表现出抑制胶质瘤细胞迁移的能力。而在动物学模型中，在TTF治疗下的肿瘤发生转移的几率下降［11］。在细胞脱附实验中，经TTF处理后的肿瘤细胞形态更为扁平，同时细胞的黏附性增加。

2.5 TTF的效果与交变电场的强度与频率有关

在低强度（1～2 V/cm）、中频（100～300 kHZ）的范围内，随着场强的增高，TTF的抑制效果增加；而频率的升高，使得细胞膜允许透过更高的场强［12-13］。对于不同的细胞种类，其最适的电场频率不同。通过模拟计算，对于圆形细胞，细胞的大小与其最适频率呈反比［14］。而对于人脑胶质瘤细胞来说，其最佳治疗频率为200 kHZ。

2.6 TTF的效果与交变电场的方向有关

当细胞分裂轴与电场方向平行时，TTF显示了最强的抑制效果［8］。而肿瘤细胞的分裂极性是无规则的，施加不同方向的电场同时作用是一种有效增加疗效的途径。

3 TTF的GBM临床试验结果

一项TTF治疗复发GBM的Ⅰ期临床试验［15］最早被实行。该研究共纳入10例复发的GBM患者，研究的主要目的是评价TTF治疗的疗效和安全性。最终患者的中位疾病进展时间（time to progress，TTP）为26.1（3～124）周，达到6个月的PFS率为50%（95%CI：23%～77%）。其中2例患者在研究结束时疾病未进展。患者中位生存期为62.2（20.3～124.0）周，试验结束时仍有3例患者生存。TTP和OS相比以往文献提供的数据均有提升。10例患者共接受280周的治疗，未发生任何与治疗相关的严重不良事件。

另一项10 例复发与10 例新发GBM 患者的临床试验显示［16］，TTF联合TMZ组与TMZ单药组相比，受试者中位PFS为155周vs.31周，中位OS为39个月vs.14.7个月。基于此又开展2项Ⅲ期临床试验。

EF-11 试验共招募7 个国家28 个机构的237 例复发GBM 患者入组。采取1:1 随机分组模式分为TTF组与积极化疗组，最终TTF组120例，积极化疗组117例，两组受试者的基本特征平衡。给予TTF组的患者TTF单独治疗，积极化疗组患者则根据当地医生的决定接受最优化的化疗方案。TTF 组患者使用TTF设备的平均时长为20.6 h/d。而在积极化疗组的患者大多数接受单药或联合化疗方案，其中包括贝伐单抗（31%）或伊立替康（31%），亚硝基脲（25%）、卡铂（13%）、替莫唑胺（11%）或各种其他药物（5%）。最终，TTF 组中位OS 略高于积极化疗组（6.6个月vs.6.0 个月）。TTF 组与积极治疗组相比，受试者的1年生存率均为20%，2年生存率为8%vs.5%，3年生存率为4%vs.1%。同时在积极化疗组中，化疗方案的选择对生存率无显著影响（Cox 风险比例模型，P=0.66）。而TTF 组与积极化疗组相比HR=0.86（95%CI：0.66～1.12，P=0.27），提示TTF 组与积极化疗的疗效相当［6］。

EF-14试验［7］从2009年7月至2014年11月共招募695例新发GBM患者，受试者满足下述条件：组织学证实幕上GBM；在行最大程度的切除手术或活检后无进展；完成标准的同步放化疗（化疗药物为TMZ）。采取2：1随机分组模式将受试者分为TTF联合TMZ组与TMZ单药组，最终TTF联合TMZ组466例，TMZ单药组229例。两组受试者的基本特征比较平衡。不同组患者接受的TMZ辅助化疗方案均为150～200 mg/（m2·d），d1～5，周期为28 d，共6～12个周期。而相比TMZ单药组，TTF联合TMZ组患者在同步放化疗结束后的4～7周内开始接受TTF治疗，推荐平均每天佩戴设备18 h。最终，TTF联合TMZ组与TMZ单药组相比，受试者中位PFS为6.7个月vs.4.0个月（HR=0.63，95%CI：0.52～0.76，P＜0.001），中位OS为20.9个月vs.16.0个月（HR=0.63，95%CI：0.53～0.76，P＜0.01）。受试者的2年生存率为43%vs.31%（P＜0.001），3年生存率为26%vs.16%（P=0.009），5年生存率为13%vs.5%（P=0.004），6 个月PFS 率为56%vs.37%（P＜0.001）。且在事后分析中，TTF联合TMZ与所有亚组PFS和OS的增加相关［7］。

在几项临床试验中，长期佩戴设备引起的接触性头皮炎是TTF治疗最常见的不良反应，此皮炎对局部涂抹类固醇膏、定期的电极移位改善反应良好。EF-14试验显示，TTF联合TMZ组的轻中度皮肤反应发生率为52%，严重皮肤反应发生率为2%。而EF-11试验中相较于TMZ 单药组，TTF 联合TMZ 组的全身性不良反应发生率未见明显增加。

在EF-11试验与EF-14试验中，生存期结果提示TTF 可使患者受益，且治疗相关的不良反应轻微可控。最终，NCCN指南将TTF先后纳入复发GBM与新发GBM的一线治疗。

4 TTF的实际应用

TTF 设备分为电池、导线、电极3 个部分组成。长方体的电池小巧轻便，可携带于患者腰间。导线连接电池及电极片，为电极片传输电力。电极片以阵列排布的形式固定于头罩下，头罩包裹住耳上的大部分头部区域［17］，穿戴效果见图1。

实际操作中，首先将患者的头部参数输入电脑中，再通过专业的系统软件以有限元分析的方法进行计算［18］，从而定制出治疗效果最优的电极分布［19］，以保证患者的肿瘤局部电场维持在有效的治疗场强范围内（E＞0.7 V/cm）［20］。

目前，推荐患者每天使用TTF 18 h以上，每3～4 d更换1 次电极片，同时需要至少1 周剃净1 次头皮。在更换电极片时，若发现局部皮肤发生接触性皮炎，可将电极片放置于软件计算出的备选位置上。此外，穿戴TTF 治疗设备的过程中，患者可以穿戴帽子。而在放疗过程中，患者穿戴TTF设备不会造成放疗效应的显著衰减。

图1 人体模型穿戴TTF治疗设备

5 TTF的发展前景

TTF具有特异性杀伤肿瘤细胞和不良反应轻的特点，提示TTF较传统治疗具有优越的兼容性，增加GBM的治疗模式。已有多项个案报道和基础试验初步证实。有研究［21］报道TTF与贝伐单抗合用未出现相关不良反应，相应的临床试验正在进行。在基础试验中，TTF与放疗的协同性得到证实［10］，立体定向照射联合TTF的临床试验已经开展。此外，在动物试验中观测到PD-1联合TTF的治疗增益［22］。探索TTF与何种治疗存在协同作用，是未来的的研究方向之一。

优化TTF的实际应用策略，是TTF的另一研究方向。与基础试验相比，人颅内结构复杂，场强影响因素较多。有研究显示，垂直场强方向的脑脊液层会阻碍电场穿过大脑。神经元的活动和脑脊液的流动也会改变局部电导率值［23］。进一步研究颅内电场分布，优化电极片设计系统是目前主要研究方向。TTF作为一种新的治疗方法，其治疗的时间策略、护理模式尚未完善，亟需更多的临床试验和结果分析以指导制定治疗方案。

6 结语

起搏器、射频消融等电学治疗已经在临床上广泛应用。而以往被视为对细胞无特殊作用的中频电场，研究发现其可以干扰细胞有丝分裂，物理学治疗肿瘤产生重大突破。在基础实验领域，TTF作用原理精致且巧妙，为医学从业者探索新的疾病治疗方法提供了思路。在临床治疗领域，TTF展现了治疗GBM患者的巨大潜力，成为继手术、放疗、化疗后的第4 种治疗方法。TTF疗效确切、不良反应轻微、兼容性卓越，且存在改善的空间，未来可能会得到广泛的应用。