小牛血去蛋白提取物注射液治疗缺血性脑卒中的临床疗效及其对同型半胱氨酸、C反应蛋白、D-二聚体水平的影响

王敏，李玉华，王宝英，余大莲，余小龙

缺血性脑卒中是临床上急症之一，近年来随着人口老龄化进程加剧、人们生活饮食习惯改变，其发病率呈逐年升高趋势［1］。目前，治疗脑卒中主要目的是改善脑组织缺血症状，恢复受损神经元，提高患者生活自理能力［2］。小牛血去蛋白提取物注射液由多种游离氨基酸及其他成分组成，具有保护脑细胞作用［3］。本研究旨在探讨小牛血去蛋白提取物注射液治疗缺血性脑卒中的临床疗效及其对同型半胱氨酸（Hcy）、C反应蛋白（CRP）、D-二聚体水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月—2017年2月青海省中医院收治的缺血性脑卒中患者102例，均符合缺血性脑卒中的诊断标准［4］，并经颅脑CT或磁共振成像（MRI）检查确诊。纳入标准：（1）首次发病；（2）发病时间在12 h内；（3）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分7～22分。排除标准：（1）合并严重心力衰竭、心律失常等心血管疾病者；（2）合并严重肝、肾、肺等重要脏器功能障碍者；（3）伴有肿瘤等颅内占位性病变者；（4）存在凝血功能异常或出血史者；（5）伴精神异常、意识不清或配合度低者；（6）近2周内曾接受过细胞活化药物治疗者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组51例。对照组患者中男27例，女24例；年龄45～76岁，平均年龄（56.8±6.6）岁；体质指数（BMI）19.3～28.5 kg/m2，平均BMI（24.2±2.4）kg/m2。观察组患者中男26例，女25例；年龄46～75岁，平均年龄（56.7±6.5）岁；BMI 19.1～28.3 kg/m2；平均BMI（23.9±2.5）kg/m2。两组患者性别（χ2=0.039）、年龄（t=0.077）、BMI（t=0.618）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经青海省中医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均自愿签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者给予控制血糖、血脂、血压及镇静、降低颅内压、抗血小板聚集、纠正水电解质失衡、改善微循环等常规治疗。观察组患者在常规治疗基础上给予小牛血去蛋白提取物注射液（哈尔滨圣康生物制药有限公司生产，国药准字H20045887）30 ml+0.9%氯化钠溶液250 ml，静脉滴注，1次/d；注意小牛血去蛋白提取物注射液不应与其他药物混合注射。两组患者均连续治疗2周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 根据《脑卒中患者神经功能缺损评分标准》中脑卒中的疗效判定标准评价临床疗效［5］，痊愈：治疗后症状、体征均恢复正常，且NIHSS评分降低＞90.0%；显效：治疗后症状、体征好转，NIHSS评分降低81.0%～90.0%；有效：治疗后症状、体征有好转，NIHSS评分降低70.0%～80.0%；无效：治疗后症状、体征改善不明显，NIHSS评分降低＜70.0%。

1.3.2 Hcy、CRP及D-二聚体水平 分别于治疗前及治疗2周后抽取两组患者清晨空腹静脉血6 ml并置于2支乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管，其中一管加入促凝剂，3 500 r/min离心10 min（离心半径10 cm），留取血清，采用循环酶法检测Hcy水平，试剂盒由宁波美康生物科技股份有限公司提供；采用免疫比浊法检测CRP水平，试剂盒由北京利德曼生化股份有限公司提供，所用仪器均为日立7600全自动生化仪。另一管加入枸橼酸钠抗凝剂0.2 ml，处理步骤同上，留取血浆，采用胶乳增强免疫比浊法检测D-二聚体水平，所用仪器为BE全自动血凝仪，试剂盒购自武汉塞力斯生物技术有限公司。

1.3.3 局部造影剂平均通过时间（rMTT）＞145%的面积以及血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平 采用CT灌注成像技术检测两组患者治疗前、治疗3 d rMTT＞145%的面积；治疗前、治疗1周抽取两组患者空腹静脉血3 ml并置于EDTA抗凝管中，3 500 r/min离心10 min（离心半径10 cm），分离血清，采用双抗体夹心酶标免疫法检测血清NSE水平，试剂盒由德国量速公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.4 认知功能及日常生活活动能力 通过简易智力状态检查量表（MMSE）评价两组患者治疗前及治疗2周后认知功能，MMSE共30个小题，总分30分，＜27分即为认知障碍，评分越低表明患者神经功能缺损、认知障碍程度越严重。治疗前及治疗2周后采用Barthel指数评价两组患者日常生活活动能力，其由10个项目组成，评分越高表明日常生活活动能力越高。

1.3.5 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件对数据进行分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=4.153，P＜0.01，见表1）。

2.2 Hcy、CRP、D-二聚体水平 治疗前两组患者Hcy、CRP、D-二聚体水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后观察组患者Hcy、CRP、D-二聚体水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 rMTT＞145%的面积及血清NSE水平 治疗前两组患者rMTT＞145%的面积、血清NSE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗3 d rMTT＞145%的面积小于对照组，治疗1周血清NSE水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 MMSE评分、Barthel指数评分 治疗前两组患者MMSE评分、Barthel指数评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后观察组患者MMSE评分、Barthel指数评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表1 两组患者临床疗效比较（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 两组患者治疗前及治疗2周后Hcy、CRP、D-二聚体水平比较（±s）Table 2 Comparison of Hcy，CRP and D-dimer between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表2 两组患者治疗前及治疗2周后Hcy、CRP、D-二聚体水平比较（±s）Table 2 Comparison of Hcy，CRP and D-dimer between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：Hcy=同型半胱氨酸，CRP=C反应蛋白

组别 例数 Hcy（μmol/L） CRP（mg/L） D-二聚体（mg/L）治疗前 治疗2周后 治疗前 治疗2周后 治疗前 治疗2周后对照组 51 23.06±3.7216.16±3.24 31.57±6.3117.93±2.55 0.43±0.06 0.26±0.14观察组 51 22.97±3.63 7.77±2.09 31.51±6.32 4.60±1.22 0.42±0.07 0.13±0.11 t值 0.124 15.540 0.048 33.676 0.775 5.214 P 值 0.902 ＜0.01 0.962 ＜0.01 0.440 ＜0.01

表3 两组患者治疗前、治疗3 d rMTT＞145%的面积及治疗前、治疗1周血清NSE水平比较（±s）Table 3 Comparison of area of rMTT＞145% before treatment and 3 days after treatment and serum NSE level before treatment and 1 week after treatment

表3 两组患者治疗前、治疗3 d rMTT＞145%的面积及治疗前、治疗1周血清NSE水平比较（±s）Table 3 Comparison of area of rMTT＞145% before treatment and 3 days after treatment and serum NSE level before treatment and 1 week after treatment

注：rMTT=局部造影剂平均通过时间，NSE=神经元特异性烯醇化酶

rMTT＞145%的面积（cm2） NSE（μg/L）治疗前 治疗3 d 治疗前 治疗1周对照组 51 14.12±2.9711.06±2.41 21.38±7.0818.69±6.06观察组 51 13.98±2.76 8.58±2.33 21.24±6.2212.13±5.43 t值 0.247 5.283 0.106 5.757 P值 0.806 ＜0.01 0.916 ＜0.01组别 例数

表4 两组患者治疗前及治疗2周后MMSE评分、Barthel指数评分比较（±s，分）Table 4 Comparison of MMSE score and Barthel index between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表4 两组患者治疗前及治疗2周后MMSE评分、Barthel指数评分比较（±s，分）Table 4 Comparison of MMSE score and Barthel index between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：MMSE=简易智力状态检查量表

组别 例数 MMSE评分 Barthel指数评分治疗前 治疗2周后 治疗前 治疗2周后对照组 51 20.7±5.3 21.5±4.3 40.5±10.2 51.1±15.3观察组 51 20.7±5.3 25.2±2.6 40.4±10.1 58.3±18.1 t值 0.047 5.322 0.074 2.150 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05

2.5 不良反应 两组患者治疗期间均未发生明显不良反应。

3 讨论

由于脑神经元对缺血、缺氧十分敏感，所以缺血性脑卒中发生后脑神经元可迅速死亡，神经系统遭受严重损伤甚至丧失功能［6-7］。目前，临床上缺血性对脑卒中的治疗主要包括改善脑血液循环及保护神经。小牛血去蛋白提取物注射液能够促进机体大量葡萄糖转运到细胞内，提高组织细胞对氧、葡萄糖摄取能力，有效纠正组织细胞能量代谢障碍，促使细胞产生大量能量，改善细胞状态、脑部能量供应及神经功能等［6-7］；此外，其还能有效消除氧自由基，减轻脑缺血性损伤，对脑细胞具有保护作用。

Hcy能够通过再甲基化、硫化或者与S-腺苷半胱氨酸在酶作用下发生可逆性反应等途径从而参与人体内代谢，其水平升高会引起血管性血友病因子、纤维蛋白原等促凝物质水平升高，使患者血液出现高凝状态，是脑梗死的独立危险因素之一，同时还会增加患者血栓发生风险［8］。CRP是炎性反应最敏感的标志物，在正常人体中水平极低，但在机体发生创伤或各种炎性反应时其水平会迅速升高，并直接参与脑卒中、脑梗死等发生与发展［8］。D-二聚体是纤维蛋白与活化因子交联后经纤溶酶水解产生的特异性降解产物，其水平升高提示患者体内存在继发性纤溶功能增强或可能存在血栓，对诊断血栓性疾病具有重要意义［9］。本研究结果显示，治疗后观察组患者Hcy、CRP、D-二聚体水平低于对照组，提示小牛血去蛋白提取物注射液能够有效降低缺血性脑卒中患者Hcy、CRP、D-二聚体水平，从而有效降低患者血栓形成风险，与何国秋［7］研究结果相近。

在缺血性脑卒中发病早期，血流并非均一性中断，而是在梗死中心区域周围出现一个因缺血缺氧、神经元处于电衰竭的区域，即缺血半暗带，若能及时缓解缺血缺氧，缺血半暗带神经元便能够恢复正常功能［10］。因此，缺血性脑卒中早期治疗的关键是挽救缺血半暗带脑组织。目前临床上常用CT灌注成像对脑卒中患者缺血区域进行精确分析，为早期治疗提供指导，rMTT＞145%的面积是判断缺血半暗带的常见指标［3］。血清NSE是反映脑神经元损伤与坏死的客观指标，其水平升高与病情严重程度及预后均相关［11］。本研究结果显示，观察组患者治疗3 d rMTT＞145%的面积小于对照组，治疗1周血清NSE水平低于对照组；提示小牛血去蛋白提取物注射液能有效挽救缺血性脑卒中患者缺血半暗带脑组织，减轻神经元损伤［3］。

本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，治疗2周后MMSE评分、Barthel指数评分高于对照组，与刘艳明等［12］研究结果一致；提示小牛血去蛋白提取物注射液治疗缺血性脑卒中的疗效确切，可有效改善患者认知功能，提高患者日常生活活动能力，分析其作用机制可能为：小牛血去蛋白提取物注射液可有效恢复患者脑部能量供应、保护脑组织细胞、改善神经功能，进而改善患者认知功能，提高患者日常生活活动能力。本研究结果还显示，两组患者治疗期间均未发生明显不良反应，提示小牛血去蛋白提取物注射液治疗缺血性脑卒中的安全性较高。

综上所述，小牛血去蛋白提取物注射液治疗缺血性脑卒中的疗效确切，可有效降低Hcy、CRP、D-二聚体水平，挽救缺血半暗带脑组织，改善认知功能，提高日常生活活动能力，且安全性较高；但本研究观察时间较短、缺乏长期随访及预后指标，因此结果结论仍有待后续研究进一步证实。