尿毒症维持性血液透析患者血清MMP-10水平和心血管事件的相关性

李红艳，凌 凯，徐月霞，徐红芳，张 琴，徐 燕

(苏州市吴江第一人民医院肾内科，江苏苏州 215200)

心血管事件是行维持性血液透析(MHD)的终末期尿毒症患者主要死亡原因，其中透析血压波动、钙磷代谢紊乱、容量负荷重、血管钙化是MHD患者发生心血管事件的重要危险因素[1]。基质金属蛋白酶-10(MMP-10)是参与细胞外基质降解的重要因子，在心力衰竭发病中发挥着重要作用[2]。研究发现，终末期肾病患者MMP-10水平增高与钙磷代谢紊乱、血管钙化密切相关[3]。另有研究表明，MMP-10水平与心脏功能有着紧密联系，是透析患者发生心室肥厚的独立危险因素[4]。然而，目前关于尿毒症患者MMP-10水平与心血管事件的关系尚不明确。因此，本研究对2013年6月至2015年6月本院80例终末期尿毒症患者血清MMP-10水平进行了检测，并分析了该指标与心血管事件发生的关系，旨在为早期预测尿毒症患者心血管事件发生提供一定依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 病例来源于2013年6月至2015年6月在本院肾内科行MHD治疗的终末期尿毒症患者。纳入标准：(1)均处于尿毒症期，肾小球滤过率(eGFR)<15 mL/min；(2)规律透析治疗>3个月；(3)签署研究知情同意书。排除标准：(1)入组前1个月内有发生过心力衰竭、心律失常等急性心血管事件者；(2)急慢性性感染者；(3)恶性肿瘤患者；(4)伴有自身免疫性疾病者；(5)先天性心脏病患者；(6)随访资料不齐全者。共纳入80例，其中男43例，女37例；年龄21～85岁，平均(60.24±16.25)岁；透析月龄7～122个月，平均(94.36±31.42)个月；80例患者根据原发病情况分为慢性肾小球肾炎53例，高血压肾病12例，糖尿病肾病8例，多囊肾病5例，痛风性肾病2例。所有患者均采用瑞典AK90透析机及F6或F8聚砜膜透析器，以反渗水和碳酸氢盐为透析液。每周透析3次，每次透析时间为4 h，透析液流量为500 mL/min，血流量为250～300 mL/min。

1.2方法

1.2.1资料收集 收集所有患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史、合并疾病(高血压、糖尿病)及原发病等情况。

1.2.2血清MMP-10及常规生化指标检测 入组时(透析前)，所有患者均抽取空腹状态下外周静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清MMP-10水平，试剂盒由武汉伊艾搏科技有限公司提供，严格按试剂盒说明书进行操作。并采用日本Hitachi自动生化检测仪检测清蛋白(ALB)，采用7020型日立全自动生化分析仪进行血红蛋白( Hb)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等检测。

1.2.3随访 所有患者定期随访，每月1次，随访时间为24～36个月，以患者发生心血管事件或死亡为观察终点。心血管事件主要包括心肌梗死、急性或慢性心力衰竭、心律失常、脑血管意外、冠状动脉疾病、外周动脉闭塞等。根据是否发生心血管事件将患者分为心血管事件组(n=35)和无心血管事件组(n=45)。

2 结 果

2.1心血管事件组与无心血管事件组一般资料及生化指标比较 与无心血管事件组比较，心血管事件组血清MMP-10水平明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)；两组在年龄、Hb、ALB比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料及生化指标比较

2.2血清MMP-10与临床及生化指标的相关性分析 Pearson相关性分析显示，血清MMP-10水平与年龄呈正相关(r=0.389,P<0.05)；与Hb、ALB等呈负相关(r=0.521、0.389、0.311,P<0.05)。

2.3影响终末期尿毒症患者心血管事件发生的多因素logistic回归分析 以单因素分析中有统计学意义的因素为自变量，以是否发生心血管事件为因变量，行Logistic回归分析，结果显示，年龄增大、血清MMP-10水平增高是终末期尿毒症患者心血管事件的独立危险因素(P<0.05)；Hb、ALB水平增高是终末期尿毒症患者心血管事件的独立保护因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响终末期尿毒症患者心血管事件发生的多因素logistic回归分析

续表2 影响终末期尿毒症患者心血管事件发生的多因素logistic回归分析

3 讨 论

心血管事件是MHD患者首位死因。资料显示，约2/3MHD患者于透析5年内死亡，其中45%患者死于心血管事件[5]。池小铿等[6]报道行MHD治疗的终末期尿毒症患者3年内病死率达31%。目前观点认为，左心室肥厚是充血性心力衰竭、心律失常等发生的独立危险因素，与MHD患者心血管事件发生密切相关[7]。还有研究指出，患者年龄、钙磷乘积、血肌酐、血清胱抑素C是MHD患者心血管事件发生的独立影响因素[8]。心血管事件发生严重影响MHD患者治疗效果及生存质量，甚至危及患者生命。早期发现心脏病变，纠正危险因素，能够预防心血管事件发生，提高MHD患者存活率[9]。目前临床主要采取心电图、螺旋CT等影像手段来检查心脏状况，而相关血清生物标志物与心血管事件发生的关系尚未引起足够重视。

基质金属蛋白酶(MMPs)是一种锌金属蛋白酶超家族，主要由成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞等产生，能够降解除多糖外几乎所有细胞外基质(ECM)[10]。MMP-10是MMPs家族的重要成员，是一种基质分解酶。心室重塑中，ECM表达增高是其主要因素，而MMPs对ECM生成与降解有重要调控作用。炎性反应是引起心室重塑、心血管疾病的重要因素[11]。研究表明，C反应蛋白能够介导c-Raf/MEK/ERK通路而促进大鼠心肌细胞MMP-10表达，提示MMP-10表达受炎症因子调控[12]。另有研究证实，MMP-10表达可受转录因子CHF/Hey2、白细胞介素-1等多种炎症因子调控[13]。MMP-10与心室重塑、动脉粥样硬化、钙磷代谢紊乱等心血管疾病因子密切相关，可作为心力衰竭、脑血管意外标志物[14-16]。有研究显示，心力衰竭、脑梗死患者血清MMP-10表达增高，提示MMP-10是心力衰竭、脑梗死发生的重要因素[17-18]。本研究显示，与无心血管事件组比较，心血管事件组血清MMP-10明显增高，且血清MMP-10是终末期尿毒症患者心血管事件发生的独立危险因素，提示血清MMP-10表达增高与心血管事件密切关联。

终末期尿毒症患者普遍存在程度不一的贫血。长期贫血可增强机体交感神经兴奋性，引起心率、静脉压力增大，心输出量代偿增加，室壁张力增大，最终可引起心脏病变。低蛋白血症是行MHD治疗的尿毒症患者营养不良的重要指标。低蛋白血症可引起脂质代谢异常、高同型半胱氨酸血症等，而这些都与心血管疾病发生密切关联，故可推测ALB水平可能与心血管事件发生存在一定关系[19]。本研究显示，与无心血管事件组比较，心血管事件组Hb、ALB水平均明显降低，且Hb、ALB水平增高是终末期尿毒症患者心血管事件发生的保护因素，提示积极纠正贫血、营养不良状况，或许有助于预防心血管事件发生，与相关报道[20]相符。此外，高龄作为尿毒症患者公认的预后独立危险因素，亦再次在本研究中得以证实。

综上所述，血清MMP-10水平增高是终末期尿毒症患者心血管事件发生的独立危险因素，而Hb、ALB水平增高是终末期尿毒症患者心血管事件发生的独立保护因素。通过降低血清MMP-10水平，纠正贫血及营养不良状况可能对预防终末期尿毒症患者心血管事件发生有着重要意义。