常规双重抗血小板治疗对经皮冠状动脉介入治疗术后患者血小板功能的影响

施鸿毓 梁明亭 吴义林 骆 峰 曲新凯 陈 晖 方唯一 仇兴标

维持合适的血小板功能是保证经皮冠状动脉介入治疗（PCI）预后良好至关重要的措施［1］，血小板功能抑制过度会导致出血事件增加，而抑制不足则会引起缺血事件增加。目前应用阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板治疗（DAPT）仍是PCI术后的标准治疗疗法。然而，由于存在个体化差异，阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗导致的缺血事件仍是临床常见问题；另一方面，抗血小板治疗导致的出血事件也引起广泛关注［2］。目前的证据大部分来自欧美国家，缺乏中国人自己的数据。既往研究［3］结果显示，使用同样剂量的DAPT，东亚人群缺血事件发生率明显低于欧美人群，提示不同人种血小板对DAPT的应答情况可能存在差异。采用血小板功能检测进行个体化监测，进而指导抗血小板药物的选择和剂量调整，有望进一步改善冠状动脉性心脏病（以下简称冠心病）患者的预后。本研究旨在探索目前常规DAPT对中国人血小板功能的抑制情况及其影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。于2014年1月1日—2015年12月31日在上海交通大学附属胸科医院行PCI的患者中筛选受试者。排除标准：发病2周内的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）；心源性休克；存在应用阿司匹林或氯吡格雷的禁忌证；凝血功能异常；血小板计数减少；活动性出血；严重肝、肾功能不全；中度以上贫血（血红蛋白＜90 g/L）；无法或不愿提供知情同意书。

1.2 治疗方法 PC按照常规临床治疗进行。所有患者均常规给予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。术前未服用或服用时间＜7 d者，术前常规给予负荷剂量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg顿服。对于给予负荷剂量至手术的时间＜6 h者，氯吡格雷负荷剂量增加至600 mg。对于术前已经常规应用DAPT时间＞1周者，无需常规负荷。其余药物治疗由经治医师决定。由术者根据术中血栓负荷和具体需要决定是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂。

1.3 血小板功能检测 采用血栓弹力图（TEG）检测血小板功能。所有患者于PCI术后次日清晨经肘静脉取血。接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗的患者血样采集要在停药18 h后进行。所有血样采集后2 h内完成检测。根据厂商的说明书，应用TEG-5000分析仪（美国Haemoscope公司）检测花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集和ADP诱导的血栓最大强度（MA），分别计算AA和ADP诱导的血小板聚集抑制率（IPA）。1.4 抗血小板治疗反应的分类和定义 AA诱导的IPA＞70%为阿司匹林反应过度，50%～70%为阿司匹林反应正常，＜50%为阿司匹林反应低下。ADP诱导的IPA＞50%为氯吡格雷反应过度，30%～50%为氯吡格雷反应正常，＜30%为氯吡格雷反应低下。

1.5 统计学处理 应用SPSS 12.0统计学软件。呈正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析。计数资料以频数（n）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用多因素logistic回归分析阿司匹林反应低下和氯吡格雷反应低下的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究人群的一般情况 共541例患者入选研究，其中男性396例，占73.2%，平均年龄为（65.8±10.6）岁，平均血小板计数为（197.5±70.7）×109/L。541例患者中，169例（31.2%）吸烟，371例（68.6%）合并高血压，162例（29.2%）合并糖尿病，307例（56.7%）合并高脂血症，41例（7.6%）肌酐＞112μmol/L，62例（11.5%）心功能不全（左心室射血分数＜0.5），94例（17.4%）既往曾行PCI，3例（0.6%）既往曾行冠状动脉旁路移植术（CABG），322例（59.5%）入院诊断为非ST段抬高急性冠状动脉综合征，219例（40.5%）入院诊断为稳定型冠心病，113例（20.9%）CRP＞0.5μg/L。

2.2 研究人群的阿司匹林和氯吡格雷应答情况 在541例患者中，367例（67.8%）阿司匹林反应过度，84例（15.5%）阿司匹林反应正常，90例（16.6%）阿司匹林反应低下；415例（76.7%）氯吡格雷反应过度，86例（15.9%）氯吡格雷反应正常，40例（7.4%）氯吡格雷反应低下。6例（1.1%）阿司匹林和氯吡格雷均反应低下，而279例（51.6%）阿司匹林和氯吡格雷均反应过度。304例（56.2%）ADP诱导的MA值＜31 mm，145例（26.8%）ADP诱导的 MA值为31～47 mm，92例（17%）ADP诱导的 MA值＞47 mm。

2.3 不同氯吡格雷应答情况的临床情况比较 3组氯吡格雷不同应答情况的一般情况见表1，其中氯吡格雷反应低下、反应正常和反应过度的患者中有糖尿病史者分别占47.5%、32.6%和27.7%，有高脂血症者分别占55.0%、48.8%和58.6%，CRP＞0.5μg/L者分别占37.5%、15.3%和20.5%，3组间的差异均有统计学意义（P值分别为0.028、＜0.001、0.044）。进一步两两比较发现，氯吡格雷反应正常组中合并高脂血症和CRP＞0.5μg/L的患者比例均显著低于其他两组（P值均＜0.05）。

表1 不同氯吡格雷应答反应患者的临床特征

2.4 抗血小板治疗反应低下的多因素分析 多因素logistic回归分析显示，糖尿病、CRP＞0.5μg/L均非阿司匹林反应低下的独立危险因素（P值均＞0.5）。糖尿病史（OR＝2.27，95%CI为1.133～4.545，P＝0.021）和CRP＞0.5μg/L（OR＝2.72，95%CI为1.006～7.348，P＝0.049）是氯吡格雷反应低下的独立危险因素。

3 讨 论

氯吡格雷抵抗一直被认为是PCI术后缺血发生的重要危险因素。本研究发现，国人对DAPT的反应较为理想，大多数患者可获得较满意的抗血小板效果，仅7.4%的患者发生氯吡格雷反应低下。糖尿病史和CRP＞0.5μg/L是氯吡格雷反应低下的独立危险因素，这提示代谢异常和炎性反应因素可能是导致氯吡格雷反应低下的潜在因素。在既往的研究中，遗传性因素如细胞色素P（CYP）450基因多态性，主要是CYP2C19，是导致氯吡格雷抵抗发生的主要原因［4］，但根据基因型选择抗血小板治疗方案的临床研究却未能得出阳性结果［5］。非遗传因素，除本研究发现的糖尿病和炎性反应因素外，如质子泵抑制剂应用、钙拮抗剂应用和吸烟、他汀类药物应用，目前仍存在较大的争议［6-8］。

值得注意的是，本研究发现，本队列患者对DAPT较为敏感。在行常规DAPT时，＞2/3的患者阿司匹林反应过度，＞3/4的患者氯吡格雷反应过度，超过半数患者两者都反应过度。过强的抗血小板治疗可能会导致出血事件增加，应引起临床医师的警惕。2017年欧洲心脏病学会报道的真实世界研究，更强的抗血小板药物替格瑞洛较常规氯吡格雷治疗明显使1年的整体不良事件，主要为大出血事件的发生增多。meta分析中，东亚人群中应用替格瑞洛并未得到显著的缺血性事件的获益，反而出血事件明显增多［9］。本研究结果提示，对于有某些缺血风险的患者可以考虑减少氯吡格雷剂量。在本中心既往的研究［10］和其他东亚人群的研究［11-12］中，采用50 mg/d氯吡格雷治疗并不会增加缺血事件发生，但可明显减少出血事件发生。

本研究结果提示，本队列患者对氯吡格雷反应变异性很大，急需个体化治疗的临床研究指导临床用药。多项根据个体化基因检测结果或血小板功能检测结果调整抗血小板药物种类和强度的临床研究未能取得理想的结果，原因为这些研究仅着眼于氯吡格雷反应低下，却未重视反应过度的人群［13］。

本研究尚存在几个不足之处。首选，本研究仅观察抗血小板反应情况，未进一步研究其与临床预后的关系。本研究组将继续长时间随访，以取得长期结果。其次，这是一个单中心研究，大部分患者来自中国南方沿海城市，其结果应谨慎推广。第三，本研究采用TEG检测血小板反应，而未采用目前在研究中更多采用的比浊法或Verify Now方法，主要是考虑临床操作简便，便于推广，而且TEG在国内应用较为广泛，尤其是在ICU和外科手术，大部分医院均有配置。此外，目前的研究也证实TEG与比浊法、Verify Now方法具有高度的一致性［14-15］。

综上所述，本研究发现大部分PCI术后患者对常规DAPT反应正常或过度，仅极少数患者反应低下，糖尿病史和血CRP水平升高是氯吡格雷反应低下的独立危险因素。