TPL2激酶与炎症性肠病发病的关系

赵翠娟，陈 强

(内蒙古包钢医院 a.消化内科，b.烧伤外科,内蒙古 包头 014010)

TPL2(tumor progression locus 2)激酶，也称为COT(cancer Osaka thyroid)激酶或促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶8，它是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于促分裂原活化的蛋白激酶家族。最初在甲状腺癌细胞中，TPL2激酶被描述为一种致癌基因，后续大量研究发现其参与了许多肿瘤的发病过程，如肺癌[1]、浆液性卵巢癌[2]、皮肤癌[3]等。同时，TPL2激酶在免疫细胞中作为一种主要炎性介质，既在固有免疫细胞中表达也在适应性免疫细胞中表达，可以调节辅助T细胞分化、炎性细胞因子的分泌，对机体的炎症反应应答过程起重要作用[4]。在炎症反应过程中，当巨噬细胞、树突状细胞等炎症细胞受到细胞外刺激后，TPL2激酶主要依赖于激活细胞内丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activation protein kinase，MAPK)信号转导途径，促进多种炎性细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α和白细胞介素(interleukin，IL)1β、γ干扰素及IL-10等，在细胞内炎症信号转导过程中起重要作用，从而在多种炎症相关性疾病及感染过程中表达增加[5-6]。近年来，TPL2激酶成为一种新的潜在抗炎作用药物研究的热点，且针对其分子结构的变构抑制剂、小分子抑制剂的研究也显示，抑制TPL2激酶活性可能能治疗炎症相关性疾病，如炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)[7]。现就TPL2激酶与IBD的发病关系予以综述。

1 TPL2激酶概述

1.1结构与作用调控 TPL2激酶由N端、激酶结构域、C端三部分组成，其信使RNA可以编码分子量为58 000和52 000的两种蛋白，称为p58和p52，两者在功能上也存在差异。在静息状态下，TPL2激酶以一个稳定的三元复合体形式存在：TPL2的激酶结构域、C端分别与核因子κB1-p105的死亡结构域、进程抑制结构域相互作用，同时C端又与ABIN-2(A20-binding inhibitor of nuclear factor of kappa B-2)相互作用，形成稳定的复合体。其中，p105既可稳定胞质内TPL2激酶，又能与TPL2激酶结构域相互作用，阻止TPL2激酶与底物接触，抑制其对底物的激活[8]。当细胞表面的Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)、IL-1受体、TNF-α受体与细菌脂多糖、IL-1β、TNF-α等配体结合后，可导致核因子κB抑制剂激酶(inhibitor of nuclear factor kappa B kinase，IKK)激活，激活的IKK使p105被磷酸化，引起其发生泛素化降解，使TPL2激酶从TPL2、p105及ABIN-2复合体中脱离[7]；且TPL2激酶在多重位点被磷酸化，其中苏氨酸290和丝氨酸400是两个完整的催化活性位点所必需[9]。

1.2在炎症反应中的作用 机体炎症反应伴随大量的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞浸润，它们通过产生超氧化物自由基、蛋白酶、细胞因子或趋化因子导致组织损伤、血管通透性增加。炎症反应涉及各种受体(TLRs、TNF受体、IL-1受体)，它们将细胞外危险或损伤信号传递给细胞内核因子κB、MAPK信号转导途径，再通过转录和转录后调节机制调节炎性细胞因子和趋化因子的产生。MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其主要成员包括c-Jun氨基端激酶、p38MAPK、胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2。在炎症早期，诱导基因转录取决于核因子κB的转录程序，但信使RNA组件的直接激活和蛋白质翻译取决于ERK1/2和p38MAPK的激活[10]。因此，MAPK信号通路在炎症级联反应中起重要作用。

目前，已知各种细胞表面炎症受体(IL-1受体、TLRs、TNF受体、激素与G蛋白偶联受体、CD40等)与相应配体结合后，可导致MAPK信号转导通路激活，促使炎性因子表达[9]。研究表明，在炎性细胞中TPL2激酶通过TLRs、TNF受体活化MAPK激酶家族的MAPK激酶3和MAPK激酶6，进而活化p38α和p38δ参与炎症反应[11]。TPL2激酶通过上述多条下游信号转导途径，诱导炎症细胞表达多种促炎性细胞因子，如IL-1β、TNF-α等[12]。这些促炎性细胞因子是多效应蛋白，它们通过进一步调节炎症组织的细胞死亡、改变血管内皮通透性、趋化炎症细胞到炎症组织，促使炎症级联放大，因此靶向性地调控炎症级联反应中相关组分的功能，也是临床治疗各种炎症相关疾病的重要策略。

2 IBD发病的相关机制

3 TPL2激酶在IBD发病中的相关研究

3.1基因学研究 2012年，Jostins等[26]首次报道了促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶8基因多态性与IBD发病有关；IBD全基因组关联研究显示，在TPL2区激酶域存在与IBD发病相关的rs1042058基因多态性。已知TPL2激酶与核因子κB1-p105结合时处于非活化状态，而全基因组关联研究显示，核因子κB1-p105的基因也与IBD发病有关，且核因子κB1-p105与TPL2激酶相互作用，调节TPL2激酶活化和功能，进一步证实这一途径与IBD的发病相关。另外，在拥有rs1042058基因多态性风险的个体及克罗恩病患者的巨噬细胞中，TPL2激酶的表达均明显增加，rs1042058基因多态性风险个体的巨噬细胞中模式识别受体通过蛋白激酶C和IKKα、IKKβ、IKKγ信号通路介导的细胞因子分泌显著增加，且TPL2激酶可以被核苷酸结合寡聚化结构域2活化；反过来，TPL2激酶可以显著增加核苷酸结合寡聚化结构域2-诱导的ERK、c-Jun氨基端激酶和核因子κB信号通路活化，诱导早期IL-1β的产生和促进IL-18的分泌[27]。

4 小 结

随着学者对TPL2激酶结构及生理功能研究的不断深入，一些体内外实验及基因研究表明，TPL2激酶参与了机体的炎症反应过程，并与IBD发病具有一定的相关性[26-31]。且关于TPL2激酶小分子抑制剂的实验研究也正在进行中，预示抑制机体TPL2激酶活性可能成为治疗IBD的新潜在靶点。但鉴于TPL2激酶信号通路的复杂性及其与胞内其他信号转导途径之间存在的交叉联系，以及IBD本身发病机制的不确定性[32]，导致TPL2激酶在IBD发病中的作用机制研究存在一定差异。因此，未来需要更多动物模型及临床标本实验研究进一步证实TPL2激酶与IBD发病的相关性。