125I近距离治疗联合雄激素剥夺疗法治疗中-高危局限性前列腺癌的长期疗效

王栋 江卫星 肖泽均 李长岭

前列腺癌的发病率在世界范围内居男性所有恶性肿瘤的第2位[1]。我国近年来前列腺癌的发病率迅速升高。随着PSA检查的普及，更多的早期局限性前列腺癌被发现[2]。根据美国放射学会(American College of Radiology, ACR)和美国近距离放疗学会(American Brachytherapy Society, ABS)的标准，单纯近距离治疗适合于早期低危前列腺癌患者；对于中-高危局限性前列腺癌患者进行近距离治疗需联合其他的治疗手段，如外放疗或内分泌治疗[3]。本文通过回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院2012年6月至2013年10月应用125I放射性粒子植入近距离治疗联合雄激素剥夺疗法治疗的36例中-高危局限性前列腺癌患者的病历及超过5年的随访资料，评价这种方法的疗效及安全性。

对象与方法

一、一般资料

患者年龄56～71岁，中位年龄65岁，治疗前均行前列腺穿刺活检，病理证实为前列腺腺癌，无明显排尿梗阻症状，既往无内分泌治疗及TURP手术史。患者术前均行血清PSA、盆腔MRI、胸腹部CT及全身骨扫描检查，排除肿瘤前列腺包膜外侵犯(≥T3期)、盆腔淋巴结转移及远处转移。前列腺体积均小于50 ml。临床分期：T2a期9例，T2b期17例，T2c期10例。血清PSA 5.8～26.2 ng/ml，中位PSA为12.8 ng/ml，Gleason评分7～8分。根据欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology, EAU)前列腺癌诊治指南中前列腺癌危险度分级(表1)[4]，本组患者均为局限性前列腺癌，其中中危组20例、高危组16例。治疗前与患者充分沟通，告知粒子治疗的利弊及可替代治疗方案，并签署知情同意书。125I放射性粒子植入近距离治疗获得我院伦理委员会批准，审批号12-002/536。

表1 局限性前列腺癌的危险度分级

二、治疗方法

1.125I放射性粒子植入近距离治疗：患者术前6 h禁食，清洁灌肠。术前30 min常规预防使用抗生素。患者行硬膜外麻醉或全身麻醉，取截石位，留置Foley尿管，气囊注水15 ml，便于观察前列腺底部及尿道位置。前列腺近距离治疗系统和质量验证系统由美国SSGI公司提供。前列腺穿刺固定器、模板、进步器、18G粒子植入针和Mick枪等辅助设备为美国Mickradio-Nuclear公司产品。配有直肠探头的超声诊断仪为丹麦B-K公司产品。放射性125I粒子由中国同辐股份公司生产，0.8 mm×0.45 mm，镍钛合金包壳，放射性活度为0.4 mCi，半衰期为60.2 d。将前列腺固定器与手术床连接，连接进步器、模板，使模板尽可能贴近会阴部。直肠探头与进步器连接。经直肠超声以5 mm层厚采集前列腺底部至尖部的横断面图像，传送至计算机治疗计划系统，三维重建，由放射物理师实时制定治疗计划并勾画靶区，并注意对尿道及直肠的防护。为了使粒子分布更加合理我们采用了改良的均一布源法，放疗剂量：前列腺处方剂量145 Gy，尿道剂量< 200 Gy，直肠剂量<150 Gy。根据计划植入粒子。在最后2根穿刺针植入粒子之前，实时验证植入的粒子分布情况，如发现有漏植区，及时补植。患者手术顺利，术中使用穿刺针16～28根，平均22根，植入粒子45～72粒，平均58粒，手术时间1～1.5 h。

2.放射防护：患者术后在核医学工作人员指导下，按照国家相关放射性粒子植入防护规范进行放射防护。具体措施：①术后在病房内应穿着铅围裙或三角巾。②植入后的前2周，日常生活中与其他人保持60 cm以上距离。③患者出院2个月内，陪护者或探视者与患者长时间接触时，距离至少应保持1 m远，儿童和孕妇不得与患者同住一个房间，患者不能长时间接触或拥抱儿童；不允许孕妇近距离接触患者，探视时距离患者至少1 m以外。④患者在植入240 d后(除到医院复诊外)，方能到公众场所活动。

3.术后辅助治疗：雄激素剥夺疗法采取药物去势联合雄激素阻断 (combined androgen blockade, CAB)治疗。患者术后第1天开始口服比卡鲁胺50 mg，每日1次；术后1周开始注射LHRH行药物去势治疗，中危组术后行辅助内分泌治疗6个月，高危组辅助内分泌治疗12个月。

三、随访方法

术后1个月行5 mm层厚盆腔CT扫描，了解粒子分布情况，做术后剂量分布的评估及验证治疗计划。通过术后的剂量体积直方图 (dose-volume histogram, DVH)分析前列腺及其周围组织接受的放射剂量。术后每3个月检查血常规、血生化、血清PSA并记录患者的排尿、排便情况及其他不良反应等。以血清PSA升高至高于最低点2 ng/ml时定义为生化复发[5]。生化复发的患者行胸部、腹部、盆腔CT及骨扫描检查，必要时行全身PET-CT检查。尿路症状根据美国放射肿瘤学会(American Society for Radiation Oncology, ASTRO)推荐分级：Ⅰ级为轻度烧灼感，尿频(2～3次/晚)；Ⅱ级为中度烧灼感，尿频(4～6次/晚)，肉眼血尿；Ⅲ级为重度烧灼感，尿频(7～10次/晚)；Ⅳ级为尿道梗阻，需留置尿管。直肠症状根据美国肿瘤放疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)推荐分级[6]：Ⅰ级为里急后重，黏液便；Ⅱ级为间断直肠出血；Ⅲ级为溃疡；Ⅳ级为肠梗阻，肠瘘，需要输血。全部患者术后随访60～72个月，中位随访时间为60个月。

四、统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件处理数据，生存率组间比较采用Kaplan-Meier生存曲线分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肿瘤控制

术后1个月行放疗剂量评估，D90为145～155 Gy。所有患者在治疗6个月后PSA均降至0.2 ng/ml以下，最低值0.003 ng/ml，中位PSA 0.01 ng/ml。随访过程中，中危组出现生化复发2例，发生时间分别为术后42个月及48个月，恢复内分泌治疗均有效，PSA重新降至0.2 ng/ml以下，并维持稳定。高危组中出现复发1例，发生时间为术后36个月，PSA持续升高至12 ng/ml，行PET-CT提示前列腺局部复发。该例患者拒绝恢复内分泌治疗，要求行手术治疗，后行挽救性前列腺癌根治术，手术顺利，患者术后控尿良好，PSA降至0.003 ng/ml。1 例于术后54个月出现生化复发，恢复内分泌治疗有效，PSA降至0.2 ng/ml以下并维持稳定。随访过程中无患者出现远处转移，无患者死亡。两组患者5年总体生存率均为100%；中危组的肿瘤无进展生存率为90.0%，高危组为87.5%，两者差异无统计学意义(P=0.816)。见图1。

图1 中危组、高危组患者肿瘤无进展生存分析

二、不良反应

近距离治疗引起的放射性尿道炎及直肠炎，表现为排尿症状Ⅰ级22%(8/36)、Ⅱ级6%(2/36)，无Ⅲ级和Ⅳ级排尿症状发生。Ⅰ～Ⅱ级排尿症状患者给予口服坦索罗新治疗后，症状均缓解，并在术后12个月内逐渐消失。直肠并发症8%(5/36)，均为Ⅰ级，3个月后逐渐消失。无严重的出血性直肠炎和膀胱直肠瘘及尿道狭窄出现。

辅助CAB治疗的不良反应主要为性欲减退100%(36/36)、勃起功能障碍100%(36/36)、潮热50%(18/36)、乏力33%(12/36)、乳房肿痛25%(9/36)、恶心14%(5/36)、贫血5%(2/36)、抑郁3%(1/36)等。以上不良反应多为轻度，停药后消失。

讨 论

根据EAU前列腺癌诊治指南，局限性前列腺癌是指临床分期为cT1～T2N0M0期的前列腺癌(cT3期为局部进展性前列腺癌)。对于局限性前列腺癌，根治性前列腺切除术、根治性外放射治疗以及前列腺放射性粒子植入近距离放疗等均为治愈性治疗手段。近10年来，随着新型放射性核素的应用，在计算机三维治疗计划系统的辅助下，经直肠超声引导下经会阴模板穿刺行放射性粒子植入技术逐渐完善。由于其临床效果肯定、并发症发生率低等特点，已成为许多早期前列腺癌患者的治疗选择之一。与外放疗相比，125I粒子植入近距离放疗具有以下优势：①周围组织距离放射源越远照射剂量越小，可最大限度地减少周围正常组织损伤；②放疗剂量分布参照肿瘤体积及形状具体制定，放射靶区局限在前列腺体，照射均匀；③粒子源活度小，易于防护；④持续低剂量治疗对生长缓慢的肿瘤更有利[7]。

美国国立综合癌症网络(NationalComprehensive Cancer Network, NCCN)前列腺癌诊治指南指出[8]，对于低危前列腺癌患者，单独的粒子植入治疗可以达到与根治前列腺切除术及外放疗相同的临床疗效，但对于中-高危局限性前列腺癌，应该在粒子植入治疗的基础上补充外照射或联合内分泌治疗。Lee等[9]报道了内分泌治疗在放射性粒子植入治疗中-高危前列腺癌患者中的作用，他们发现内分泌治疗能显著改善5年PSA无进展生存率(79% vs 54%)，单因素和多因素分析提示内分泌治疗是最重要的预后因素。Merrick等[10]报道显示在接受内、外放疗的高危前列腺癌患者中，内分泌治疗能改善8年PSA无进展生存率。

由于缺乏前瞻性的随机对照研究，如何在粒子植入治疗的基础上补充外照射尚无定论。有学者主张应行全盆腔照射[11]，也有研究认为仅照射前列腺及其周边组织就已足够[12]。补充外照射无疑会增加放疗并发症，比如放射性直肠炎等。这些因素均限制了补充外照射治疗的开展。前瞻性临床研究证实，中危局限性前列腺癌患者接受根治性外放疗时，联合4～6个月的短程内分泌治疗即可延长此类患者的总生存期和前列腺癌特异性生存期[13-14]。 而高危局限性前列腺癌患者接受前列腺癌根治性放疗同时，联合长疗程(2～3年)的内分泌治疗可以明显延长患者生化复发的时间及总生存期[15-16]。

我们注意到，这些研究中使用的放疗技术均为外照射，治疗的患者中除局限性前列腺癌(cT2期)外，还包含局部进展性(cT3期)前列腺癌，因此对于局限性(cT2期)高危前列腺癌患者，粒子植入治疗后是否需要辅助长疗程的内分泌治疗，目前无肯定结论。由于内分泌治疗可能造成患者潮热、乏力、性欲减退、贫血、代谢异常、骨质疏松等不良反应，国内有学者主张粒子植入辅助间歇内分泌治疗，张国辉等[17]采用间歇内分泌治疗联合125I粒子植入治疗56例局限性前列腺癌患者，在患者术后血清PSA降低至0.2 ng/ml后停止内分泌治疗，待患者PSA升高后重新开始治疗，5年PSA无进展生存率为92.86%。此类研究缺乏辅助治疗疗程及恢复内分泌治疗的统一标准。如果患者血清PSA升高超过最低值2 ng/ml，应该定义为放疗后生化复发，其后采取的内分泌治疗实际上是挽救性治疗。日本的一项研究显示，对152例中危患者粒子植入术后辅助6个月最大雄激素阻断(maximal androgen blockade, MAB)治疗，5年无生化复发生存率为94.6%[18]。北京协和医院对111例中危患者术后辅助6个月MAB治疗，5年无生化复发生存率为83.8%[19]。以上研究与我们的研究结果相近。同时本研究发现，对于高危局限性前列腺癌，粒子植入术后辅助1年内分泌治疗已经足够。但由于本研究为回顾性研究，且病例数较少，尚需更多的临床资料证实。本组资料显示，前列腺癌粒子植入术后生化复发的患者，挽救性内分泌治疗仍然有效。如确定临床局部复发，行挽救性前列腺癌根治术也是一种可以考虑的治疗选择。

前列腺癌放射性粒子植入最常见的并发症为放疗引起的泌尿系统不良反应和直肠不良反应。有研究证实，泌尿系统不良反应程度与前列腺体积大小相关[20]。本组病例并发症轻微，Ⅰ级22%(8/36)，Ⅱ级6%(2/36)，可能与未选择前列腺体积超过50 ml的患者有关。出现泌尿系统不良反应患者口服坦索罗新治疗有效，患者症状均在12个月内逐渐消失。本组有5例患者出现了短期的轻微直肠刺激症状，均在3个月后消失。

本组患者均采取CAB治疗。有荟萃分析研究提示，与单独使用LHRH药物去势相比，加用抗雄药物比卡鲁胺可使患者总体生存率提高 5%～20%[21]，这也是目前最常应用的辅助内分泌治疗模式。男性患者CAB治疗后，会由于雄激素降低至极低水平，使患者产生一系列代谢相关及心理情绪的变化，包括蛋白质合成、钙质吸收、心血管系统的不良反应等。通过对患者予以积极乐观的心理引导，同时定期检查患者的血常规及血生化指标，对于发现的代谢异常如高血糖等加以合理治疗；推荐患者摄入优质蛋白饮食，补充钙剂并适当进行体育锻炼。这些不良反应大多数患者可以耐受，而且停药后均可消失。

综上所述，雄激素剥夺疗法辅助125I放射性粒子植入术治疗中-高危局限性前列腺癌的疗效肯定、创伤小、并发症少，是一种安全有效的治疗方法。本组资料显示，中危组术后辅助内分泌治疗6个月与高危组术后辅助内分泌治疗12个月的疗效(5年总体生存率及肿瘤无进展生存率)相似。前列腺癌粒子植入术后生化复发的患者，恢复内分泌治疗后仍然有效。如确定临床局部复发，行挽救性根治性前列腺切除术也是一种可以考虑的治疗选择。