妊娠合并特发性肺动脉高压8例临床分析

李珊珊 周红梅 张刚成

特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension， IPAH）是一类原因不明的以肺血管阻力（pulmonary vessel resistance，PVR）进行性增加为特点的严重威胁身心健康的心肺血管疾病，诊断困难，治疗棘手，致死率和致残率均很高，平均生存期仅2.8年[1-3］。妊娠合并IPAH为高危妊娠。妊娠可增加IPAH患者病死率，加重病情。国外发现此类患者须立即终止妊娠，鲜有妊娠合并IPAH产后治疗的相关报道。国内虽有部分孕产妇坚持继续妊娠，但少见妊娠合并IPAH的基线及随访资料。本研究回顾性分析本院收治的8例妊娠合并IPAH患者的临床资料，总结其临床特点，评估治疗效果，以期进一步提高对妊娠合并IPAH的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2012年1月至2013年12月武汉亚洲心脏病医院收治的8例妊娠合并IPAH患者（妊娠组），将同期IPAH患者中非妊娠的18例患者作为对照（非妊娠组）。所有患者均注册于“国家肺动脉高压多中心、前瞻性登记注册研究”。IPAH的确诊标准符合世界卫生组织（World Health Organization，WHO）第3届世界肺动脉高压大会上提出的肺动脉高压分类[4］。IPAH的确诊标准需要同时满足以下条件：（1）血流动力学指标，静息时右心导管测得平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同时肺毛细血管楔压≤15 mmHg，PVR＞3 WoodU；（2）按照WHO制定的肺高血压最新临床分类，排除其他原因导致的肺动脉压力增高，包括遗传性肺动脉高压，药物毒物、结缔组织病、先天性心脏病、人类免疫缺陷病毒相关性肺动脉高压，左心疾病相关性肺高血压，缺氧或肺病相关性肺高血压，慢性血栓栓塞性肺动脉高压及其他不明原因肺高血压。

妊娠合并IPAH为妊娠之后，包括孕期及产后出现右心扩大、肺循环阻力增加，以右心衰竭为主要表现，且不能用其他原因解释的肺动脉高压。根据超声心动图排除先天性心脏病和左心疾病相关性肺动脉高压、围生期心肌病，肺功能和胸部CT排除慢性缺氧性肺部疾病，肺动脉CT增强扫描、D-二聚体排除肺栓塞，血清学排除结缔组织疾病、艾滋病、溶血性贫血、寄生虫病等疾患导致的肺动脉高压。

1.2 研究方法

分析8例妊娠合并IPAH患者的临床资料、辅助检查和治疗效果，并与非妊娠组进行对照，比较两组患者的临床资料、实验室检查和心导管检查结果。临床资料包括：起病时妊娠年龄、初次心力衰竭时间、初诊时间、妊娠次数、分娩、症状、基础疾病史、家族遗传病史。辅助检查包括：血清学结果、影像学检查、左右心导管检查。血清学结果包括：动脉血气分析，血、尿常规，肝、肾功能，脑钠肽（brain natrinretic peptide，BNP），肌钙蛋白I，D-二聚体，自身抗体测定，传染病筛查，Coombs试验，血涂片找寄生虫。影像学检查包括：经胸超声心动图、X线胸片、胸部CT平扫、肺动脉CT增强扫描。所有入选患者行左、右心导管检查，检查项目包括：主动脉收缩压、肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）、mPAP、右心房平均压、肺毛细血管楔压、心脏指数、PVR及动脉血氧饱和度，测量以上数据后使用伊洛前列素10～20 μg（万他维，拜耳医药保健有限公司，德国）通过压缩式雾化吸入进行急性肺血管扩张试验，阳性标准为mPAP下降到40 mmHg以下，sPAP下降幅度＞10 mmHg，心输出量增加或至少不变[5］。

妊娠合并IPAH的8例患者经治疗后随访14～30（17.38±9.52）个月，随访时所有患者均复查血常规，肝、肾功能，经皮血氧饱和度及6 min步行试验评估心功能改善情况。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS16.0统计学软件进行分析。服从正态分布的计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布计量资料用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料用例（比）表示，组间比较采用列联表卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料情况比较

两组患者年龄、性别、体重、气促、黑矇、咯血、发绀、心包积液、Brog评分、6 min步行试验距离、心率、BNP、血红蛋白、总胆红素、尿酸比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；妊娠组晕厥（2/8比0，P=0.027）及水肿（8/8比4/18，P＜0.001）比例显著高于非妊娠组，差异均有统计学意义。妊娠组患者初诊时世界卫生组织肺动脉高压功能分级（World Health Organization functional class， WHOFC）Ⅲ级（5/8）、Ⅳ级（2/8）居多，非妊娠组以WHO-FCⅡ级（13/18）居多，两组间比较差异有统计学意义（P=0.004，表1）。

表1 两组患者基础资料及实验室资料比较

2.2 8例妊娠合并IPAH患者临床资料情况

2.2.1患者基础资料情况 8例妊娠合并IPAH患者起病时年龄23～36（28.5±3.7）岁，首发心力衰竭时间妊娠早期2例（编号7、8），妊娠晚期1例（编号4），分娩后3个月内4例（编号1～2、5～6），分娩后3～6个月内1例（编号3）。初次就诊时间：分娩后3个月内 3例（编号3～4、7），分娩后3～6个月3例（编号1、6、8），分娩后6个月后2例（编号2、5）。初产妇及经产妇各4例（4/8）。人工流产1例（编号7），顺产1例（编号1），剖宫产6例（编号2～6、8）。8例妊娠患者体重（56.6±6.1）kg，6 min步行试验距离（392.5±63.6）m，Borg评分（3.7±2.2）分。所有患者均无家族遗传病史，详见表2。8例妊娠合并IPAH的患者均有活动后胸闷、气促进行性加重、纳差、淤血肝、水肿等心力衰竭表现，除心力衰竭表现外还出现1例黑矇， 2例晕厥，2例咯血，2例发绀，1例合并乙型肝炎。

2.2.2其他检查结果情况 8例患者X线胸片显示双侧肺纹理增多，肺动脉段凸，心尖圆隆上翘，心胸比率增加；经胸超声心动图均提示右心扩大、三尖瓣反流、肺动脉高压，其中中度肺动脉高压1例（1/8），重度肺动脉高压7例（7/8）；心包积液3例（3/8）；所有患者急性肺血管扩张试验均为阴性。8例患者平均血红蛋白（154.0±22.1）g/L，尿酸 （599.2±123.6）μmol/L，BNP（749.9±418.3）pg/ml，血氧饱和度（0.93±0.04），mPAP（47.2±12.8）mmHg，PVR（21.1±8.6）WoodU，肺动脉收缩压/体循环收缩压比值（PP/PS）（0.84±0.30），其余详见表3。

表2 8例妊娠合并IPAH患者基础资料

表3 IPAH合并妊娠患者的检查资料

2.3 两组患者心导管参数对比

两组患者主肺动脉内径、PP/PS、PVR比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。妊娠组患者三尖瓣反流速度[（4.19±0.57）m/s比（4.78±0.68）m/s，P=0.042］、心脏指数[（1.74±0.51）L/（min · m2）比（2.62±0.79）L/（min · m2），P=0.030］小于非妊娠组，而左心室收缩末期内径[（3.21±0.58）cm比（2.16±0.67）cm，P=0.001］大于非妊娠组，差异均有统计学意义（表4）。

2.4 8例妊娠合并IPAH患者的治疗及结果

住院期间所有患者均给予吸氧，地高辛口服增强心肌收缩力、改善心功能，水肿、心包积液患者间断予呋塞米静脉推注，其他患者口服呋塞米、螺内酯减轻心脏负荷，WHO-FC心功能Ⅳ级患者予华法林抗凝预防血栓形成。出院后均行家庭氧疗，地高辛、呋塞米、螺内酯口服。

根据WHO-FC心功能分级选择一种或多种肺血管扩张药进行靶向药物治疗，所有患者急性肺血管扩张试验均阴性，故未选择钙离子通道阻滞药治疗。初始靶向药物治疗中WHO-FC分级Ⅱ级患者单用内皮素受体拮抗药（波生坦）；Ⅲ级患者单用内皮素受体拮抗药（波生坦或安立生坦）或联合磷酸二酯-5抑制药（西地那非或他达那非），或联合前列环素类药物（伊洛前列素或曲前列尼尔）；Ⅳ级患者单用前列环素类药物或前列环素类药物和内皮素受体拮抗药或磷酸二酯-5抑制药联合使用。

表4 IPAH合并妊娠与非妊娠患者的比较（±s）

表4 IPAH合并妊娠与非妊娠患者的比较（±s）

注： IPAH，特发性肺动脉高压；PP/PS，肺动脉收缩压/体循环收缩压之比；PVR，肺血管阻力；CI，心脏指数

项目 妊娠组（8例）非妊娠组（18例） t值 P值三尖瓣反流速度（m/s） 4.19±0.57 4.78± 0.68 -2.154 0.042左心室收缩末期内径（cm） 3.21±0.58 2.16± 0.67 3.816 0.001主肺动脉内径（cm） 3.35±0.43 3.22± 0.75 0.446 0.660 PP/PS 0.84±0.30 0.96± 0.20 -1.238 0.228 PVR（woodU） 21.17±8.66 24.02±15.4 -0.487 0.631 CI[L/（min · m2）］ 1.74±0.51 2.62± 0.79 -3.399 0.030

除1例失访外，其余7例随访14～30（17.38±9.52）个月。临床症状改善3例（3/8），死亡2例（2/8），病情继续加重2例（2/8）。2例患者因经济原因仅在住院期间使用靶向肺血管扩张药，出院后未坚持使用，仅使用强心、利尿药维护心功能，WHO-FC分级Ⅳ级加用华法林抗凝，心功能均逐渐下降。其中1例初诊时为分娩后1个月、WHO-FC分级Ⅳ级患者，因肺动脉高压危象于治疗后12个月死亡；另1例初诊时为分娩后1个月、WHO-FC分级Ⅲ级患者，治疗后随访15个月心功能Ⅲ级下降为Ⅳ级，近期有晕厥表现。5例接受规律靶向肺血管扩张药治疗的随访患者中：其中1例死亡，死亡患者初诊时为分娩后6个月、WHO-FC分级Ⅲ级，确诊后规律服用降肺动脉高压药物（波生坦）3个月，体力较前改善，继续服药10个月后意外怀孕拒绝终止妊娠并自行停用波生坦及其他药物，于孕6个月全身水肿，体力活动明显受限终止妊娠，经联合使用西地那非、波生坦、吸入伊洛前列素病情仍继续加重，于终止妊娠后1个月拒绝行房间隔开孔及心肺移植术，药物治疗无效死亡。4例存活患者中1例初诊时为分娩后4个月、WHO-FC分级Ⅳ级，初诊时口服安立生坦、西地那非及吸入伊洛前列素降肺动脉高压，随访28个月反复全身水肿住院，靶向药物治疗效果不佳；3例心功能改善，1例初诊时为分娩后1个月、WHO-FC分级Ⅲ级，治疗后2个月症状无改善，在初始治疗方案波生坦上增加曲前列尼尔降肺动脉高压，联合用药3个月后心功能自Ⅲ级降为Ⅱ级，继续随访至14个月心功能仍为Ⅱ级，另2例患者初诊时WHO-FC分级分别为Ⅱ、Ⅲ级，经口服波生坦或安立生坦后分别随访20、30个月心功能均下降为Ⅰ级。3例心功能改善患者治疗后12个月复查BNP下降了（287±256）pg/ml，6 min步行试验距离增加了（43.0±10.4）m，Borg呼吸困难评分降低了（1.8±1.6）分。其余详见表5。

表5 患者初诊与随访情况比较

3 讨论

妊娠后可出现以左心扩大、体循环淤血为主要临床表现的围生期心肌病，也可以出现右心扩大、肺循环阻力增高、肺毛细血管楔压正常，以右心衰竭为主要临床表现的IPAH。因此妊娠后出现体力下降还需考虑肺动脉高压的可能，两者治疗方案不同，需引起重视。妊娠合并IPAH在疾病早期一般无特殊不适，给早期诊断带来困难，出现心力衰竭症状时肺动脉高压程度已很高，需要多种靶向降肺动脉高压药物治疗，且病情不易控制，易反复心力衰竭、晕厥甚至死亡。

妊娠合并IPAH患者少见。本院2012年1月到2013年12月住院收治了223例肺动脉高压患者，其中IPAH患者26例，妊娠合并IPAH患者仅8例（占所有肺动脉高压的3.6%）。然而妊娠合并IPAH为高危妊娠，多个国外指南均指出妊娠可增加患者病死率，加重病情，IPAH女性患者需严格避孕，故妊娠合并IPAH应终止妊娠[6-7］。因国外在妊娠期诊断IPAH患者及时终止妊娠，故鲜有妊娠合并IPAH患者产后治疗的相关报道。国内很多孕产妇多考虑社会因素，即使妊娠期确诊肺动脉高压仍冒着生命风险选择继续妊娠，随着孕期胎儿增大，心脏负荷逐渐增加，导致分娩后肺动脉高压严重程度增高，多为妊娠期合并先天性心脏病等继发性肺动脉高压的报道，鲜有妊娠合并IPAH的报道[8-9］。经历孕产期的IPAH患者很少有存活病例，缺乏后续治疗及随访资料，需要引起临床医师的重视。

目前，妊娠合并IPAH发生机制不明确，没有证据显示妊娠可直接导致肺动脉高压，但临床上确实存在妊娠后经相关检查不能明确肺动脉高压病因最终诊断为IPAH的患者，妊娠是否可以直接导致肺动脉高压需要进一步研究。

本次入选的8例妊娠合并IPAH患者从出现症状到确诊时间为1～8个月，较以往报道的IPAH确诊时间短[10］，说明妊娠可加快肺动脉高压进程，导致心力衰竭症状提前出现。所有患者就诊时尿酸、BNP水平显著升高，6 min步行试验距离均缩短，结合左、右心导管结果为中、重度肺动脉高压、PVR高，故BNP、尿酸、6 min步行试验距离均可反映肺动脉高压病情严重程度，特别是6 min步行试验距离是评估预后的重要指标。

孕产妇WHO-FC心功能达Ⅲ～Ⅳ级就是妊娠的高危因素[11］。本研究中2例WHO-FC心功能Ⅳ级患者中1例死亡、1例因心力衰竭反复住院，预后均不佳。8例中2例因经济原因未坚持使用靶向肺血管扩张药，仅使用强心、利尿药等基础治疗心功能继续下降，1例因肺动脉高压危象死亡。故基础治疗的主要目的是改善右心功能和防治血栓形成，对肺血管病变并无作用。其余5例经规律使用基础及靶向治疗后4例心功能改善，遗憾的是其中1例坚持再次妊娠后死亡。因此分娩早期靶向肺血管扩张药的应用可明显改善妊娠合并IPAH患者的预后，是治疗的基础。本次报道的8例妊娠合并IPAH患者死亡比例为2/8，较全部妊娠相关肺动脉高压死亡率30%～50%低，与国外报道相符[12-13］。除IPAH外，妊娠可合并其他原因导致的肺动脉高压，如先天性心脏病、结缔组织病、慢性血栓栓塞等导致的继发性肺动脉高压，考虑原因可能与继发性肺动脉高压原发病本身风险及预后差相关[14-15］。另有报道大部分妊娠合并肺动脉高压病例死亡发生在分娩后1个月内[16］，但本次报道的2例死亡患者均为分娩后14及19个月，与既往国外报道不同，可能是近几年新型肺血管扩张药的应用改善了患者的预后。

8例妊娠合并IPAH患者急性肺血管扩张试验无1例阳性，与国外报道的急性肺血管扩张试验阳性率低相符，虽钙通道阻滞药可预防早产，但孕产妇获益仅6.8%[17-18］，故使用钙通道阻滞药并不是靶向降肺动脉高压的首选药物，可以给无条件行心导管的产科医院做借鉴。

本研究选取同期住院的18例非妊娠IPAH患者作为对照，研究显示初次就诊时妊娠组WHO-FC心功能Ⅲ/Ⅳ级较非妊娠组多，进一步说明妊娠对IPAH的影响，加快既往无症状IPAH患者的疾病进程。另外，通过对比研究发现，非妊娠组超声心动图测量的三尖瓣反流速度较妊娠组快，左心室收缩末期内径较妊娠组小，肺动脉高压程度分级比较差异无统计学意义，然而心导管测量的心脏指数较妊娠组高，考虑导致以上结果矛盾的原因在于非妊娠组选取的患者中有儿童患者，且超声心动图的测量主观性较强，故不能仅依靠超声心动图结果作为评估病情严重程度的指标，建议有条件的医院进行心导管检查。

综上所述，对妊娠合并肺动脉高压患者的早期诊断需要产科、心内科、呼吸内科多学科合作。对妊娠期体力下降的患者需考虑肺动脉高压的可能，并行心脏经胸超声心动图进行初步筛查，如存在三尖瓣反流、右心扩大，应尽早到肺动脉高压诊治专科明确诊断，及时终止妊娠可改善生活能力及延长生存时间。心导管检查目前仍是诊断肺动脉高压的金标准，可明确肺动脉高压严重程度，也可协诊肺动脉高压病因。急性肺血管扩张试验可判断是否可从钙通道阻滞药治疗获益。分娩后早期足量使用靶向降肺动脉高压药物为治疗妊娠相关IPAH的基础。

本研究局限性在于样本量较小，需要更大样本的研究，以进一步阐明妊娠是否为IPAH的独立危险因子，以及揭示妊娠合并IPAH不同危险分层的预后评估。