钯催化合成二氢呋喃衍生物的工艺研究
2019-04-02胡岩陈璞南江贾斌马养民
胡岩，陈璞，南江，贾斌，马养民
(陕西科技大学 化学与化工学院 教育部轻化工助剂化学与技术重点实验室，陕西 西安 710021)
二氢呋喃骨架是一系列具有生物活性化合物的核心结构单元，广泛存在于多种天然产物及医药中间化合物中[1-2]，如clerodin[3]、aflatoxin B1[4]和Austocystin A[5]等。此外，该类化合物也是非常重要的一类有机合成中间体，它可以选择性转化成一系列高度官能化的四氢呋喃衍生物[6-7]，其简洁、高效的合成方法一直是人们研究的重要方向之一。
重氮化合物作为一类反应活性较高且简便易得的原料[8]，近几年人们发展了过渡金属催化重氮化合物与烯烃/炔烃的 [4+1]环化反应构建二氢呋喃环[9-10]。目前发展的方法更多是将重氮原料作为C-1源或C-2源引入产物骨架中，而在环化反应中将其作为C-3原子片段引入的报道较少。
本课题拟采用重氮化合物作为合成子，预期在过渡金属催化下作为C-3原子片段与烯基双键发生[3+2]环化反应，且对该方法进行初步的合成工艺研究，考察影响反应的因素。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
苯乙炔(99%)、4-甲氧基苯乙炔(99%)、4-甲苯磺酰氯(99%)、苯胺(99%)、对甲苯胺(99%)、对甲氧基苯胺(99%)、蒙脱石(KSF)、醋酸钯(Pd(OAc)2，99.5%)、醋酸铜(Cu(OAc)2，98%)、碳酸铯(Cs2CO3，98%)均为化学纯；碳酸钾(K2CO3，98%)，分析纯；柱层析用硅胶(200～300)。
Bruker ADVANCE III 400 MHz型核磁共振仪；Bruker Impact HD Q-TOF型质谱仪；XT5 型显微熔点仪。
1.2 底物合成
将9.0 mmol苯胺底物(1)、18.0 mmol苯乙炔以及1.7 g蒙脱石(KSF)加入装有100 mL二甲苯的圆底烧瓶中。将烧瓶在油浴中加热至140 ℃，搅拌并回流18 h。冷却至室温，通过硅胶柱色谱法直接纯化，用石油醚/乙酸乙酯(V1/V2= 20∶1)梯度洗脱，真空浓缩,得到相应的2-乙烯基苯胺中间产物。
将2.3 g(10.0 mmol)中间产物溶于25 mL吡啶，在冰浴条件下分批加入2.1 g(11.0 mmol)4-甲基苯磺酰氯，在室温下搅拌2 h，用饱和硫酸铜水溶液和CH2Cl2萃取反应液，有机相经无水Mg2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。用石油醚/乙酸乙酯(V1/V2= 20∶1)作为洗脱剂，通过硅胶色谱法直接纯化，得到底物(2)。
1.3 二氢呋喃系列衍生物的合成
向反应瓶中依次加入催化剂、氧化剂、碱、苯胺底物(2)(0.5 mmol)以及重氮羰基化合物(0.5 mmol)，加入溶剂2 mL，100 ℃氩气环境下反应12 h。冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液与EtOAc萃取，有机相经无水Mg2SO4干燥，真空浓缩。对浓缩后的样品进行硅胶柱色谱分离。通过核磁、高分辨质谱以及熔点仪等对一系列产物进行表征。
1.3.1 二氢呋喃衍生物(3a) 白色固体，熔点：128～130 ℃，收率69%，PE/EA=10∶2，Rf=0.34。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.71 (s，1H)，7.65 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.41 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.30～7.22 (m，3H)，7.08 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.04～6.96 (m，4H)，6.78～6.74 (m，2H)，4.16 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.82 (s，3H)，3.60 (d，J=14.9 Hz，1H)，3.23 (d，J=14.7 Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，1.27 (t，J=7.1 Hz，3H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3):δ165.5，164.9，159.5，143.6，136.2，135.6，135.4，131.4，129.5，129.4，127.4，127.1，126.3，123.5，119.6，114.3，102.5，92.0，60.0，55.4，44.0，21.6，14.6，14.2。IR：3 347，3 050，2 969，2 857，1 685，1 600，1 164。HRMS(ESI)：C28H30NO6S [M+H]+：计算值508.179 4，理论值508.179 0。
1.3.2 二氢呋喃衍生物(3b) 白色固体，熔点：115～117 ℃，收率63%，PE/EA=10∶2，Rf=0.39。1H NMR (400 MHz，CDCl3):δ7.82 (s，1H)，7.60 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.44 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.32～7.21 (m，4H)，7.21～7.17 (m，2H)，7.11～7.06 (m，3H)，7.01～6.96 (m，2H)，4.16 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.72 (d，J=14.9 Hz，1H)，3.22 (d，J=14.7 Hz，1H)，2.41 (s，3H)，2.30 (s，3H)，1.27 (t，J=7.1 Hz，3H)。13C NMR (100 MHz，CDCl3):δ165.4，165.0，143.6，143.6，136.0，135.8，130.8，129.6，129.5，129.0，128.0，127.4，127.2，124.8，123.3，119.4，102.5，92.2，60.1，44.2，21.6，14.5，14.2。IR：3 352，3 061，2 951，2 847，1 708，1 603，1 153。 HRMS(ESI)：C27H28NO5S [M+H]+：计算值478.168 8，理论值478.168 2。
1.3.3 二氢呋喃衍生物(3c) 白色固体，熔点：156～158 ℃，收率76%，PE/EA=10∶2，Rf=0.3。1H NMR(400 MHz，CDCl3):δ7.54 (d，J=8.9 Hz，1H)，7.38 (s，1H)，7.30～7.22 (m，5H)，7.13～7.08 (m，2H)，7.03～6.97 (m，3H)，6.78 (d，J=9.0 Hz，1H)，4.15 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.79 (s，3H)，3.54 (d，J=14.9 Hz，1H)，3.25 (d，J=14.8 Hz，1H)，2.36 (s，3H)，2.32 (s，3H)，1.27 (t，J=7.1 Hz，3H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ164.7，164.3，155.3，142.8，142.6，135.8，133.1，128.9，128.4，127.8，127.5，126.7，124.3，121.4，113.5，112.6，101.9，91.3，59.4，55.0，43.3，21.0，13.9，13.5。IR：3 376，3 057，2 958，2 824，1 689，1 608，1 165。HRMS(ESI)：C28H30NO6S [M+H]+：计算值508.179 4，理论值508.179 6。
1.3.4 二氢呋喃衍生物(3d) 白色固体，熔点：71～73 ℃，收率73%，PE/EA=10∶2，Rf=0.41。1H NMR(400 MHz，CDCl3):δ7.68 (s，1H)，7.49 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.32～7.24 (m，3H)，7.23～7.18 (m，3H)，7.11～7.07 (m，2H)，7.04 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.98 (d，J=8.0 Hz，2H)，4.16 (q，J=7.1 Hz，2H)，3.69 (d，J=14.9 Hz，1H)，3.21 (d，J=14.6 Hz，1H)，2.39 (s，3H)，2.32 (s，3H)，2.30 (s，3H),1.28 (t，J=7.1 Hz，3H)。13C NMR (100 MHz，CDCl3):δ164.8，164.3，143.1，142.8，135.6，132.5，132.4，130.4，129.4，128.8，128.3，127.4，127.2，126.7，124.2，119.1，101.8，91.6，59.4，43.5，21.0，20.5，13.9，13.6。IR：3 358，3 047，2 969，2 942，1 697，1 620，1 173。HRMS(ESI)：C28H30NO5S[M+H]+：计算值492.184 5，理论值492.184 7。
2 结果与讨论
以3a化合物的合成为研究对象，对溶剂、物料比、催化剂、碱、氧化剂、反应温度和时间进行优化。
2.1 溶剂对环化反应的影响
选用2a作为标准底物探索合适的反应条件。以Pd(OAc)2、Cu(OAc)2与K2CO3组成的反应体系考察不同溶剂对反应体系的影响，结果见表1。
表1 溶剂对[3+2]环化反应的影响Table 1 The effect of solvent on reaction yield
注：投料量为苯胺2a 0.5 mmol，重氮化合物0.5 mmol，Pd(OAc)20.05 mmol，Cu(OAc)21.0 mmol，碱 1.0 mmol，DMF2.0 mL，100 ℃氩气条件下反应12 h。
由表1可知，溶剂对该反应体系的影响较大，以极性较大的DMF作为溶剂时，产率可达64%。
2.2 物料比对产物收率的影响
由图1可知，物料比(r=重氮羰基化合物/苯胺底物)增大时，目标化合物产率也随之提高，当r为1.5时，反应效果较好，当r>1.5，收率并没有明显增加。考虑成本和经济效益，选择r=1.5为最佳物料比。
图1 物料比对[3+2]环化反应的影响Fig.1 The effect of molar ratio on reaction yield
2.3 催化剂对环化反应的影响
过渡金属催化剂催化分解重氮化合物形成金属卡宾是该反应得以发生的关键步骤，为了得到催化效果较好的催化剂，以DMF、Cu(OAc)2和K2CO3组成的体系考察了5种不同催化剂的反应效果，结果见图2。
由图2可知，尽管这几种不同催化剂都能够促使反应得到目标产物，但是Pd(OAc)2仍然是该反应相对较好的催化剂。
图2 催化剂对[3+2]环化反应的影响Fig.2 The effect of catalyst on reaction yield[Pd]：Pd(OAc)2；[Ru]：[Ru(p-cymene)Cl2]2；[Rh]：[Cp*RhCl2]2；[Ir]：[Cp*IrCl2]2；[Co]：[Cp*Co(CO)I2]
2.4 碱对环化反应的影响
反应中添加的碱的溶解度以及碱性的强弱都会对反应结果产生明显影响。以DMF、Pd(OAc)2和Cu(OAc)2组成反应体系继续对常用的无机碱和有机碱进行考察，结果见表2。
表2 碱对[3+2]环化反应的影响Table 2 The effect of base on reaction yield
注：投料量为苯胺2a 0.5 mmol，重氮化合物0.75 mmol，Pd(OAc)20.05 mmol，Cu(OAc)21.0 mmol，碱 1.0 mmol，DMF2.0 mL，100 ℃氩气条件下反应12 h。
由表2可知，Cs2CO3作为无机碱添加时，产率提升至69%。
2.5 氧化剂对环化反应的影响
以DMF、Pd(OAc)2和Cs2CO3组成的体系开展不同氧化剂对反应的影响考察，结果见表3。
表3 氧化剂对[3+2]环化反应的影响Table 3 The effect of oxidant on reaction yield
注：投料量为苯胺2a 0.5 mmol，重氮化合物0.75 mmol，Pd(OAc)20.05 mmol，Cu(OAc)21.0 mmol，Cs2CO31.0 mmol，DMF 2.0 mL，100 ℃氩气条件下反应12 h。
由表3可知，Cu(OAc)2是最能促进该反应进行的氧化剂。
2.6 温度对环化反应的影响
温度能够为反应发生提供所需能量，提高反应效率，同时催化反应中的C—H键的断裂也是受热力学控制。探究了温度对环化反应的影响，结果见图3。
图3 温度对[3+2]环化反应的影响Fig.3 The effect of temperature on reaction yield
由图3可知，反应的产率随着温度的升高而增加，100 ℃时达最高；继续增加温度，产率却略有降低。这可能是因为重氮化合物在高温环境下容易分解，导致产率降低。因此，100 ℃为反应最适温度。
2.7 时间对环化反应的影响
在优化的反应条件下，对反应的时间进行了考察，结果见图4。
图4 反应时间对[3+2]环化反应的影响Fig.4 The effect of reaction time on reaction yield
由图4可知，收率随着反应时间的延长而增加，在12 h时收率达到最大值；继续延长反应时间，收率基本不再变化。这是因为重氮底物已经消耗完，不会再生成产物。故该反应最佳反应时间为12 h。
2.8 底物普适性应用研究
在优化的反应条件下，对苯胺底物(2)的普适性进行了考察，探索该反应的基团兼容性。实验结果显示，当R1部分为 —H、—OMe以及 —Me时，反应均能够以中等至良好的收率给出目标化合物3b、3c和3d。当R2部分为 —H或 —OMe时，依然能够表现出较好的反应活性，以中等至优的收率给出目标化合物3a和3b。证明该反应的官能团兼容性良好，不同取代基对[3+2]环化反应没有较大的影响。
3 结论
借助过渡金属Pd催化剂，利用简单易得的烯基苯胺与重氮羰基化合物发展了一种新颖的[3+2]环化反应，获得了一系列结构独特且具有季碳手性中心的二氢呋喃化合物。该方法优化后的工艺条件为：溶剂DMF，催化剂Pd(OAc)2，物料比r=1.5，氧化剂Cu(OAc)2，碱Cs2CO3，温度100 ℃以及时间12 h。同时，该合成二氢呋喃类化合物的新方法具有官能团兼容性好、实验操作简单以及底物简单易制备等诸多优点。
