经皮冠状动脉介入术后不同时期出血的发生率及临床预后

成万钧 周玉杰 王志坚 聂 斌 张建维 杨士伟 王建龙

血栓形成导致的急性心肌缺血是经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）的重要并发症，因此抗栓治疗在PCI患者的管理中起着至关重要的作用[1]。然而，在降低缺血性血栓事件的同时，抗栓药物同时也增加出血事件的发生率[2-4]。近年来多项研究已发现，急性冠状动脉综合征或PCI术后的大出血事件与近期及远期死亡均独立相关[4-10]。发生大出血患者的死亡风险与急性心肌梗死相当甚至更高[9-10]。

目前多数对出血事件的研究均集中在急性冠状动脉综合征或PCI早期，而对晚期出血事件，尤其是术后1年后出血事件，目前仍研究较少。不同时期的出血的发生率、预测因子和临床预后仍不清楚。近年来，关于PCI术后1年是否应继续服用双联抗血小板药物成为争论的热点。前瞻随机对照试验双联抗血小板治疗（dual anti-platelet therapy，DAPT）研究显示[11]，PCI术后1年继续服用双联抗血小板药物18个月可明显降低极晚期支架血栓和心肌梗死的发生率，但同时可明显增加出血风险。对PCI术1年后极晚期出血的研究则有助于我们对缺血/出血的风险评估。由此，本研究通过单中心、大样本观察性资料，探讨PCI术后早期（＜30 d）、晚期（30～360 d）及极晚期（360 d以上）出血的发生率及临床预后。

资料与方法

1.研究对象 我们连续入选北京安贞医院2010年至2013年，接受冠状动脉支架置入的患者共14 990例。收集患者的基线资料、出血事件及死亡事件。住院期间的基线资料、出血事件及死亡均通过病例查阅获得，出院后的出血事件及死亡均通过电话或门诊随访完成。所有PCI手术均按当前指南进行[12]。手术可选择经桡动脉或经股动脉途径。冠状动脉造影显示的管腔狭窄程度由术者根据目测判定，由术者根据情况决定PCI的术式和DES类型。全部患者在行PCI前均给予阿司匹林负荷量300 mg，并于术后继续服用100 mg/d维持并无限期服用。术前均同时给予氯比格雷负荷量300 mg口服，并给予75 mg/d维持至少1年。术中动脉内给予未分级肝素100 IU/kg抗凝。术者根据情况决定是否应用血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体拮抗剂。所有患者均同时根据病情给予他汀类调脂药物、β-受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACE-I）以及钙拮抗剂等二级预防药物。

2.数据收集及随访 患者院内及院外出血事件按TIMI出血分级。本研究主要分析TIMI大出血事件在不同时期的发生率及其对死亡的影响。TIMI大出血定义为：颅内出血，或出血导致HGB下降≥5 g/L，或红细胞压积下降≥15%[13]。出血事件按PCI术后事件分为：①早期出血，即PCI术后30 d内发生的出血；②晚期出血，即PCI术后30～360 d发生的出血；③极晚期出血，即PCI术后360 d以后发生的出血。我们比较不同时期TIMI大出血对死亡的影响。死亡随访由独立的随访小组完成。根据死亡原因分为心源性死亡、非心源性死亡和血管性死亡。所有的死亡除非有明确的心脏外的病因均被定义为心源性死亡。

3.统计学分析 采用SPSS 16.0软件包进行数据分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较用独立样本的t检验；计数资料组间比较用采用χ2检验或Fisher's检验。事件累积发生率采用Kaplan-Meier曲线，组间比较采用Log-Rank检验。为校正其它合并危险因素的的影响，我们采用Cox多因素回归模型计算TIMI大出血对死亡的风险比（HR）和95%可信区间（CI）。由于出血事件发生在随访过程中，因此我们在Cox回归模型中采用时间相依共变量（time-varying variable）的方法处理出血事件对死亡终点的影响。为校正和对比心肌梗死对死亡的影响，我们同时将PCI术后不同时期的心肌梗死事件放入模型，分析心肌梗死和大出血分别对死亡的风险比。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.TIMI大出血的发生率 在14 990例接受PCI的患者中，随访时间长达3年（中位随访时间19.4个月）。

早期TIMI大出血36例（0.2%），晚期大出血29例（0.2%），极晚期大出血40例（0.3%）。不同时期大出血患者之间的危险因素分布，包括年龄、性别、糖尿病、高血压病等合并疾病未见明显差异（表1）。临床用药中早期出血应用GP IIb/IIIa抑制剂的比例更高，但应用阿司匹林和氯吡格雷的比例未见显著差异。

2.不同时期TIMI大出血对死亡的影响 不同时期的TIMI大出血患者的死亡率可见显著差异（表2，图1）。极晚期大出血事件的死亡率明显高于早期和晚期出血事件（分别为65.0%、34.5%和27.8%，P=0.0046）。通过对死亡类型的分析显示，极晚期出血主要增加非心源性死亡的风险（分别为55.0%、20.7%和8.3%，P＜0.001）。三种类型的出血事件对心源性死亡的影响并未见差异有统计学意义（分别为10.0%、13.8%和19.4%，P=0.4995）。在Cox回归模型校正基线危险因素后，早期、晚期和极晚期大出血均是死亡的预测因素，但其风险比（HR）呈递增趋势（早期：HR=2.61，95%CI：1.81～3.64；晚期：HR=2.80，95%CI：1.40～5.60；极晚期：HR=4.15，95%CI：2.72～6.33）。不同时期的心肌梗死也均是死亡的预测因素，但与出血事件不同的是，心肌梗死对死亡的风险比随随访时间的延长逐渐降低（早期：HR=5.07，95%CI：2.79～9.21；晚期：HR=2.25，95%CI：1.13～4.48；极晚期：HR=1.92，95%CI：1.15～3.20，图2）。

表1 PCI术后不同时期大出血患者的基线资料[±s，n（%）]

表1 PCI术后不同时期大出血患者的基线资料[±s，n（%）]

注：CABG：冠状动脉旁路移植术；eGFR：估测肾小球滤过率

项目 早期（n=36）晚期（n=29）极晚期（n=40） P值年龄/年 66.1±10.0 67.8±11.2 67.4±9.4 0.7592男性 17（47.2） 21（72.4） 31（77.5） 0.0142 BMI/（kg/m2） 27.5±5.8 26.5±4.4 29.0±4.9 0.1204糖尿病 11（30.6） 9（31.0） 14（35.0） 0.9030高血压病 24（66.7） 19（65.5） 29（72.5） 0.7895高脂血症 19（52.8） 20（69.0） 26（65.0） 0.3593吸烟史 18（50.0） 22（75.9） 23（57.5） 0.0981既往MI史 7（19.4） 7（24.1） 4（10.0） 0.2766既往PCI史 4（11.1） 5（17.2） 8（20.0） 0.5667既往CABG史 1（2.8） 1（3.5） 0 0.5238 LVEF/% 61.4（14.7） 62.9（10.1） 56.7（10.6）0.3092 eGFR/（mL/min） 87.0±41.3 76.0±23.0 80.7±34.8 0.4490围手术期用药GPIIb/IIIa抑制剂 14（38.9） 4（13.9） 4（10.0） 0.0045阿司匹林 34（94.4） 28（96.6） 37（92.5） 0.7731氯吡格雷 36（100.0） 29（100.0） 39（97.5） 0.4403

表2 不同时期出血事件和死亡的关系[n（%）]

讨 论

在此大样本单中心观察性研究中，我们发现PCI术后1个月后甚至1年后的出血事件并不少见。与PCI术后早期的出血事件相比，术后1年后发生的极晚期出血事件对死亡风险的影响更大。

目前多项研究已表明，急性冠状动脉综合征或PCI术后早期的出血是1个月和1年死亡的预测因素[4-10]。一项汇集多项临床试验的研究显示，PCI术后30 d内的大出血和心肌梗死均是1年死亡的预测因素，但大出血对死亡的预测强度比心肌梗死更强（二者OR分别为2.96和2.29）[9]。然而目前的相关研究主要集中于术后1个月之内的出血，对于PCI术后1个月以后甚至更晚的出血的发生率及对死亡的影响目前仍报道较少。一项门诊随访研究显示[14]，对于1年之内未发生急性心肌梗死或接受血运重建的门诊冠心病患者，每年发生大出血（BARC 3型或以上）的发生率为0.6%。在校正其他危险因素后，大出血是死亡的预测因素（OR=2.89）。该研究提示稳定型心绞痛患者出院后的慢性出血仍然可怕。然而该研究并非专门针对接受PCI的患者，对接受PCI的患者人群指导价值有限。近期，大规模临床试验DAPT结果显示，PCI术后1年以后继续DAPT可明显降低心肌梗死和支架血栓的发生率，但可明显增加出血事件的风险[11]。在PCI术后1年临床决策是否继续进行双联抗血小板治疗时，极晚期出血事件和心肌梗死各自对死亡的影响显得至关重要。

图1 不同时期大出血分析结果 A；全因死亡B：心源性死亡；C：非心源性死亡；D：血管性死亡

图2 不同时期TIMI大出血和心肌梗死对死亡风险的影响Cox回归模型

我们通过大样本观察性研究显示，PCI术后1年以后大出血事件仍不少见，而且极晚期的大出血与早期出血事件相比，其对死亡的影响不仅没有减弱，反而逐渐增强。其对死亡影响的HR由早期的2.61增至极晚期的4.81。与之相反，心肌梗死对死亡的影响逐渐减弱，早期为5.07，极晚期降为1.92。因此，本研究的结果显示PCI术后1年以后大出血对死亡的影响至少不弱于心肌梗死，在抗栓治疗的风险获益比的权衡中应该作为一个重要的因素来考虑。

极晚期出血对死亡的影响明显强于早期的机制仍不清楚。有研究显示，非血管路径相关的出血对死亡的影响明显强于血管路径相关的出血[15]。PCI早期多数为血管路径相关的出血，而极晚期出血基本为非路径相关。这可能是不同时期出血对死亡影响不同的机制之一。此外，早期出血多发生于院内，患者有条件得到及时诊治，而极晚期出血多发生于院外，很多患者可能失去了及时诊治的机会。既往文献也显示，院外发生的出血死亡率明显高于院内出血，这也可以部分解释本研究的结果[16]。

总之，本研究结果显示PCI术1年后大出血事件仍不少见，且1年以后的大出血事件对远期死亡风险的影响较早期大出血更强。因此，在PCI术1年后需要延长DAPT的患者中，需充分平衡患者出血的风险。