脑白质疏松相关认知障碍患者的静息态脑网络及格兰杰因果连接

石庆丽，张玉梅，陈红燕，白丽君

1.首都医科大学附属北京天坛医院，a.神经内科，b.医学影像学中心，北京市100050；2.国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京市100050；3.北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所，北京市100050；4.脑血管病转化医学北京市重点实验室，北京市100050；5.北京市平谷区医院神经内科，北京市101200；6.中国科学院自动化研究所，北京市100069

脑白质疏松(leukoaraiosis,LA)是一个影像学术语，为脑小血管病的一种。脑白质损害可引起皮质-皮质下环路中断，常见认知功能下降，认知障碍程度随LA级别增加进行性加重[1-5]。脑白质疏松可以预测脑卒中及痴呆风险[4]。早期识别LA认知障碍患者有助于早期干预，预防认知障碍进展。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRⅠ)被用来评估脑血流量和脑氧饱和度，而静息态功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRⅠ)对研究大脑自发活动、各个脑区间的功能连接、脑功能发育及重塑性等有明显优势。独立成分分析(independent component analysis,ⅠCA)用于鉴定脑网络的空间分布，格兰杰因果分析(Granger causality analysis,GCA)用于分析脑网络间的功能连接。基于ⅠCA的研究表明，人脑存在多个静息态脑网络(resting-state networks,RSNs)[6]：①默认网络(default mode network,DMN)[6-7]，被认为与认知功能相关[8]；②突显网络；③内侧视觉网络(medial visual network,MⅤN)；④外侧视觉网络(lateral visual network,LⅤN)；⑤记忆网络(memory network,MeN)；⑥感觉运动网络；⑦听觉网络(auditory network,AN)；⑧执行控制网络(executive network,EN)，EN和DMN同时参与创造性思维过程，如发散思维、艺术绘画和音乐的即兴创作等[9-10]；⑨视空间网络等。

Betzel等[11]研究发现，整个大脑的结构和功能连接(functional connectivity,FC)都随着年龄增长发生重组，总体表现为RSNs内部连接强度减弱，而RSNs之间的连接趋于增加。同正常人相比，轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCⅠ)、阿尔茨海默病(Alzheimer "s disease,AD)和脑卒中患者DMN内部连接显著下降[12-13]。关于健康老年人和MCⅠ患者的一项研究表明[14]，脑白质完整性丢失会影响功能网络的连接性，而这种网络解剖结构的破坏导致认知障碍发生。联合ⅠCA和GCA的RSNs研究发现，与正常对照组相比，MCⅠ患者RSNs之间的交互作用无论强度还是数量都有所减少，MCⅠ患者涉及DMN的交互作用减弱，而与记忆网络和执行控制网络相关的因果连接增强，推测增强记忆网络和执行控制网络的因果连接可能阐明MCⅠ患者大脑网络中的功能失调和代偿过程[15]。

本研究对比分析并发不同程度认知障碍LA患者RSNs之间的功能连接，期望能为LA相关认知障碍的病理生理学机制及早期识别提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从北京天坛医院住院和门诊行头颅MRⅠ扫描的患者中，由一名影像科专业人员根据MRⅠ特点筛选研究对象。

纳入标准：①年龄40～80岁；②头颅MRⅠ符合脑白质病变影像学诊断标准；③未服用影响认知功能的药物；④无影响神经心理检查的疾病，包括听力、视力严重障碍，失语，优势侧偏瘫等；⑤能配合完成MRⅠ检查。

排除标准：①有先天精神发育迟缓或严重焦虑抑郁症等精神疾病史；②帕金森病、额颞叶痴呆或亨廷顿病及其他病因导致的痴呆(如中枢神经系统创伤、肿瘤、感染、代谢性疾病，正常压力脑积水，叶酸、维生素B12缺乏，甲状腺功能低下等)。

其中临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)0.5分者入LA-MCⅠ组，CDR 0分者入LA-CN组。另选CDR为0、头颅MRⅠ正常者入NC组。

三组间年龄、性别、受教育水平无显著性差异(P＞0.05)。LA-MCⅠ组与NC组和LA-CN组简易认知状态检查(Mini-Mental State Examination,MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评分有显著性差异(P＜0.05)，NC组与LA-CN组之间MoCA和MMSE评分无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

本研究由北京天坛医院伦理委员会审核通过，伦理批件号：KYSB2016-023。所有受试者均已取得知情同意，并在入组前签署知情同意书。

1.2 数据采集

采用德国西门子3.0 T磁共振成像扫描。定制的头部固定装置防止头部运动。嘱受试者保持清醒、闭目，尽量避免思维活动，行rs-fMRⅠ数据采集。扫描时间约500 s，参数如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，矩阵64×64 mm，视场256×256 mm，翻转角85°，于前后联合扫描20层，层厚6 mm，无间隔，保证全脑覆盖。扫描完毕后，采取高分辨T1WⅠ三维磁共振序列进行图像采集(体素1×1×1 mm；无间隔；TR 2100 ms；TE 3.25 ms，矩阵256×256 mm，视场230×230 mm，翻转角10°)。

1.3 影像学数据处理

采用SPM 5.0软件进行预处理。考虑到磁场均衡性，前5帧图像被去除，剩余所有层面数据重排，使用最小二乘化空间最小化方法纠正头部运动。所有受试者头部活动在所有层面≤2 mm，头部旋转≤1°。影像学数据进一步在基于蒙特利尔神经病学研究所的空间标准化头解剖模板上进行处理。在2×2×2 mm空间中重建。使用带通滤过方法减少静息状态下低频漂移和高频噪音影响。所有影像图像半最大化高斯函数平滑(6 mm FWHM)。

使用SPM 5.0软件进行分析。使用fMRⅠ工具盒对三组患者预处理后的数据进行ⅠCA分析，使用双样本t检验进行两两比较，得到两组间静息态脑激活区的差异。使用GCA分析有效性连接模式。

2 结果

ⅠCA确定8个独立成分(图1)，即DMN(1A/2A/3A)、 运 动 网 络 (motor network,MoN;1B/2B/3B)、MⅤN(1C/2C/3C)、LⅤN(1D/2D/3D)、左MeN(1E/2E/3E)、右 MeN(1F/2F/3F)、AN(1G/2G/3G)和 EN(1H/2H/3H)。

表1 三组一般资料比较

图1 各组RSNs

三组静息状态下，多个激活区信号强度有差异(图2)。与NC组相比，LA-CN组DMN扣带回后部激活增强，顶上回、额上回激活减低；MoN双侧额上回激活减低，双侧颞中回激活增强；MⅤN双枕叶内侧激活增强；LⅤN双侧枕叶外侧激活增强，枕叶内测激活减低；左MeN双侧顶上小叶激活减低，右侧额上回及双侧枕叶外侧激活增强；右MeN左侧额中回、左侧枕叶外侧、内侧区域激活增强，右侧枕叶外侧激活减低；AN右侧额下回激活减低，右侧颞上回激活增强；EN右侧顶上回激活减低，左侧额上回激活增强。

与NC组相比，LA-MCⅠ组DMN扣带回后部激活增强，额上回激活减低；MoN在双侧额中回激活减低，双侧颞中回激活增强；MⅤN双侧枕叶内侧、双侧颞中回、左侧额中回激活减低，双侧枕叶外侧激活增强；LⅤN双侧枕叶内测激活增强，枕叶外侧激活减低；左MeN双侧顶上回激活减低，右侧枕叶外侧激活增强；右MeN左侧枕叶激活增强，双侧顶下回激活减低；AN双侧前额叶内侧激活增强，双侧额下回后部激活减低；EN右侧额上回、右侧顶上回激活减低。

与LA-MCⅠ组相比，LA-CN组DMN额中回激活增强，扣带回后部激活减低；MoN双侧颞上回激活增强；MⅤN双侧枕叶内侧激活增强；LⅤN双侧颞叶内侧激活减低，枕叶外侧激活增强；左MeN双侧枕叶外侧激活减低；右MeN左侧额中回、左侧枕叶内侧激活增强；AN左侧颞中回激活增强，双侧前额叶内侧激活减低；EN双侧额上回、右侧额中回激活增强，右侧枕叶外侧激活减低。

GCA显示，NC组MoN和AN、LⅤN，左MeN和DMN、EN、右MeN，MⅤN和LⅤN之间存在双向连接，L-MeN和AN，MⅤN和EN、L-MeN之间存在单向连接。见表2、图3。

LA-CN组 MoN和 EN、AN，EN和左 MeN，DMN和右MeN之间存在双向连接，EN和DMN，左MeN和AN，LⅤN和MN，MⅤN和LⅤN之间存在单向连接。见表3、图4。

LA-MCⅠ组MN和EN、AN，EN和DMN，右MeN和DMN，MⅤN和LⅤN之间存在双向连接，左MeN和AN，DMN和MN，LⅤN和MN之间存在单向连接。见表4、图5。

3 讨论

本研究采用ⅠCA和GCA评估不同程度认知障碍LA患者和正常人RSNs之间的有效性连接，结果显示，与正常人相比，LA患者静息状态下脑网络激活程度存在差异，RSNs之间有效性连接存在差异。

图2 各组激活程度存在差异的区域

表2 NC组各RSNs之间GCA分析结果

表3 LA-CN组各RSNs之间GCA分析结果

表4 LA-MCI组各RSNs之间GCA分析结果

图3 NC组RSNs之间的有效性连接

本研究共描述8个RSNs活性，包括DMN、MoN、MⅤN、LⅤN、右MeN、左MeN、AN和EN，它们被认为是脑的内部网络。这与之前关于RSNs的研究大体一致[6,16]。研究表明[8,17]，DMN连接性的下降与认知改变相关，EN决定人的行为取向[18]，MoN与运动功能相关，左侧和右侧MeN与记忆功能相关，ⅤN与视觉处理功能相关[5]，而AN被认为与听觉处理功能相关[5]。LA患者在这些基本的认知领域都表现出不同程度损害[19-20]。

评估RSNs之间有效连接模式发现，在NC组，DMN与左MeN有相互关系，而与其他网络之间没有表现出明显的相互关系，这一结果验证DMN与记忆功能之间的关系[8,21-23]。在LA患者中，DMN与左MeN之间的连接中断，这可以解释LA患者早期认知功能下降主要表现为延迟记忆下降。在静息状态下，脑白质完整性的损害通过中断编码和回忆阶段影响记忆过程。MCⅠ患者在执行情景记忆测试时出现网络连接下降[15]，而年龄相关的情景记忆改变与不同脑区结构和功能改变相关[24]。我们发现，MCⅠ患者左MeN与其他网络之间的连接性减弱，而右MeN与其他多个网络之间的连接性增强，DMN与EN间的连接性增强。这可能在一定程度上表明MCⅠ患者左MeN更多参与记忆的编码和回忆过程，而在左MeN受损的同时，右MeN和EN起一定代偿作用。

图4 LA-CN组RSNs之间的有效性连接

图5 LA-MCI组脑网络之间的有效性连接

DMN在工作记忆方面起着重要的作用[25]，而脑白质病变和扣带回前部及情景记忆提取与工作记忆时前额叶皮质活性下降有关[26]。脑白质病变越重，老年人认知控制功能下降越明显[27]，而记忆能力和认知控制功能分别与MeN和EN相关。本研究发现，LA患者DMN与其他RSNs之间的连接性更弱，这与某些研究结论基本一致[15]。我们推测，LA患者随着DMN活性和连接性的下降，MeN和EN可能会通过增加与其他网络的连接，补偿DMN损害所致的认知功能损害。

综上所述，本研究选取不同程度认知障碍的LA患者和正常人，使用ⅠCA对RSNs进行鉴定，使用GCA评估RSNs之间的相互关系，发现LA患者DMN与其他RSNs间功能连接更弱，与MeN和EN之间连接更强；MeN和EN的连接性改变可能是对DMN损害引起的功能障碍的补偿，有待进一步研究证实及探索。我们的研究有助于对LA患者认知障碍程度进行辅助鉴别诊断。