妇科恶性肿瘤住院患者并发静脉血栓栓塞的影响因素研究

李逃明，杨名宇，胡林，尹桃

（中南大学湘雅医院 药学部，湖南 长沙 410008）

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）包括深静脉血栓栓塞（deep vein thrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE），是恶性肿瘤患者常见的并发症之一，也是肿瘤患者主要的死亡原因之一[1-2]。研究表明，VTE在肿瘤患者中的发病率为1%～8%[3-5]，而VTE在妇科恶性肿瘤住院患者中的发生率高，国外有研究显示妇科恶性肿瘤住院患者中DVT的发生率11%～18%，PE的发生率为1.0%～2.6%[6-8]，一些基于亚洲人群的研究也发现，妇科恶性肿瘤住院患者为VTE的高发人群[9-10]。因此，调查研究妇科恶性肿瘤住院患者并发VTE的危险因素有助于更准确地识别VTE的高危人群并及时采取措施。本研究分析2016年1月1日-2016年12月31 日发生VTE的妇科恶性肿瘤住院患者40例，采取1︰1病例对照研究方法，分析妇科恶性肿瘤住院患者并发VTE的可能危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究对象来源于2016年1月1日-2016年12月31收治于湖南省肿瘤医院和中南大学湘雅医院的妇科恶性肿瘤住院患者。本研究拟回顾性收集上述患者的人口学资料和临床信息，上述信息均在患者知情且自愿的情况下获得，将对患者的所有信息编码，确保无法通过收集的信息识别出患者，以确保患者隐私。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 病例组 纳入标准：①经组织病理学确诊为妇科恶性肿瘤；②2016年1月1日-2016年12月31日新发的静脉血栓栓塞症；③病历资料完整。排除标准：患有凝血功能异常的疾病，包括遗传性蛋白C缺陷症、肾病综合征、系统性红斑狼疮及抗磷脂抗体综合征等凝血功能亢进疾病和血友病等凝血障碍性疾病。

1.2.2 对照组 纳入标准：①经组织病理学确诊为妇科恶性肿瘤；②未诊断为静脉血栓栓塞且未出现静脉血栓栓塞的体征与症状；③与匹配的病例来源于相同医院，年龄相差不过5岁，且肿瘤类型相同；④病历资料完整。排除标准：①患有凝血功能异常的疾病，同病例组排除标准；②长期服用阿司匹林、华法林等抗血小板或抗凝药物。

1.3 调查方法及内容

查阅相关文献、结合临床需求和专业判断，确定本次课题将研究的危险因素。自行设计调查表，调查表的内容包括以下4个方面：①患者一般信息：病历号、年龄、民族、职业、婚姻状况、身高、体重、住院次数及住院天数，是否患有高血压、高脂血症、糖尿病及冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），是否有流产史。②肿瘤相关信息：肿瘤确诊时间、肿瘤类型、肿瘤分期、分化程度、病理类型及30 d内是否手术、化疗、放疗及相应的治疗时间、是否经外周静脉穿刺中心静脉置管（peripherally inserted central venous catheter,PICC）。③VTE相关信息：VTE的发生时间，发生部位，是否预防VTE，采用了何种预防措施。④实验室指标：白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、部分活化凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶时间（thrombin time, TT）、D-二聚体及纤维蛋白原含量（fibrinogen, FIB）。

1.4 统计学方法

危险因素分析：①单因素分析：对所有研究变量进行单因素分析，计数资料进行变量赋值后采用条件Logistic回归分析，分析结果主要用四格表、P值、OR值及其可信区间表示；计量资料采用配对t检验，统计结果主要用均值、标准差、t值及P值等指标表示。②多因素分析：将单因素分析筛选出的变量进行多因素条件Logistic回归分析，逐步筛选出有意义的影响因素，建立最终的回归方程。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

调查发现，2016年1月1日-2016年12月31日湖南省肿瘤医院和中南大学湘雅医院发生VTE的妇科恶性肿瘤住院患者共40例。病例组年龄最小者23岁，最大者77岁，平均（52±13） 岁；对照组年龄最小者24岁，最大者75岁，平均（52±12）岁。VTE总发生率为0.58%，VTE的发生人群主要是子宫颈癌21例、卵巢癌12例、子宫内膜癌6例和输卵管癌1例；40例发生VTE的患者中，39例为DVT，1例为PE。左下肢为发生率最高的部位，占总VTE人数的50%。上肢DVT以左上肢为主，其中有1例为经外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC）内血栓形成。40例妇科肿瘤并发VTE的患者中，VTE在肿瘤确诊后3个月内发生的有23例，3个月～1年发病的有11例，1年以后发病的有6例。

2.2 发生VTE的影响因素分析

2.2.1 单因素分析 将12个分类变量分别进行单因素Logistic回归分析后，肿瘤分期、肿瘤分级、高脂血症、手术和有无预防措施为两组间分布有显著性差异的变量。见表1。

计量资料包括住院天数对数值、体重指数（body mass index, BMI）、白细胞计数、血红蛋白含量、血小板计数、平均血小板体积、PT、APTT、TT、D-二聚体及FIB等11个数值变量，采用配对t检验进行统计分析，最后筛选出TT和D-二聚体两个指标在两组间的差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

2.2.2 多因素分析 单因素分析筛选出7个有统计学意义的变量，分别为分化程度、肿瘤分期、高脂血症、手术史、是否预防、D二聚体和凝血酶时间。经多因素条件Logistic回归分析后，筛选出分化程度、手术史及是否预防3个有统计学意义的变量，低分化妇科恶性肿瘤住院患者合并VTE的风险是中高分化患者的8.244倍，有手术史的妇科恶性肿瘤住院患者合并VTE的风险是无手术史者的10.208倍，未进行抗凝预防的妇科恶性肿瘤住院患者发生VTE的风险是采取抗凝预防措施患者的14.185倍。最后根据分析结果建立回归方程为Logit P =2.109X1+2.323X4+2.652X5。见表3。

表1 分类变量单因素分析结果 例

表2 计量资料的单因素分析结果 （±s）

表2 计量资料的单因素分析结果 （±s）

组别例数住院天数/dBMI/(kg/m2)白细胞计数/(×109/L)血红蛋白/(g/L)血小板计数/(×109/L)病例组401.0±0.423.4±3.16.7±2.6108.1±17.9247.7±80.1对照组401.0±0.324.037±3.5496.4±3.1116.6±19.1211.5±91.5 t值-0.614-1.0040.457-1.8951.839 P值0.5430.3210.6500.0660.073组别例数平均血小板体积/flPT/sAPTT/sTT/sFIB/(g/L)D-二聚体/(mg/L)病例组4010.3±1.412.6±1.033.9±7.718.0±2.53.9±1.31.2±1.5对照组4010.2±1.413.3±3.233.8±6.517.0±2.13.6±1.20.6±0.7 t值0.294-1.9870.1002.0331.4112.582 P值0.7700.0540.9210.0490.1660.014

表3 多因素条件Logistic回归分析结果

3 讨论

3.1 VTE发生的特点

此次的调查研究显示，妇科恶性肿瘤住院患者VTE的发生率为0.58%，远小于国外文献中报道的发生率[11]。不同类型妇科恶性肿瘤住院患者VTE的发生率有差异，但多数调查研究指出，卵巢癌患者VTE的发生率最高[12-13]，本研究显示VTE发生率最高的是输卵管癌患者，然后依次是卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌患者。40例VTE患者中，下肢为VTE最好发的部位，左下肢VTE 的发生率高于右下肢。有观念认为，左髂总静脉在左髂总动脉下方，动脉的压迫使静脉血液回流受到影响，因此左下肢较右下肢更易发生DVT[14]。研究表明，肿瘤确诊后0～3个月，3个月～1年，1～3年发生VTE的风险比值分别为53.5（95%CI：8.6～334.3），14.3（95%CI：5.8～35.2）和3.6（95%CI：2.0～6.5）[15]。本研究亦显示，肿瘤确诊后3个月内VTE的发生率最高，之后呈逐渐递减的趋势。分析其原因，极有可能和肿瘤确诊后积极进行手术、化疗和放疗等治疗有关。

3.2 妇科恶性肿瘤患者并发VTE的危险因素分析

本次研究纳入的研究因素[16-19]有患者的一般因素（BMI、高血压、高脂血症、冠心病、糖尿病），肿瘤相关因素（肿瘤分期、病理类型和分化程度），治疗相关因素（手术、化疗、放疗和中心静脉置管），血常规和凝血常规指标（白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、血小板平均体积、PT、APTT、TT、D-二聚体及FIB等）和是否采取预防措施（物理预防和药物预防）。经过多因素分析发现，分化程度、手术史及是否采取预防措施与妇科恶性肿瘤住院患者并发VTE相关。

在Diaz等[20]进行的一项基础研究发现血液中纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1）水平升高可能是促进DVT形成的原因，从机制上对高脂血症对VTE发生的影响进行了解释。合并糖尿病和高血压的患者其血管内皮在高血糖浓度和高血压的长期作用下受到损伤，血小板和氧化应激过程激活，易造成动脉粥样硬化和血栓形成[21-22]。冠心病患者心脏泵血功能下降，有效循环血容量减少，导致静脉血管内血液流动缓慢，也对血栓的形成有促进作用。本研究仅高脂血症在单因素分析中两组间差异有统计学意义，提示慢性病对静脉血栓的形成的影响很小或几乎没有影响。

本研究显示肿瘤分期为III、IV期较I、II期的妇科恶性肿瘤住院患者发生VTE的风险更高（OR=3，95%CI：1.090～8.254）。在此之前，有研究已经表明发生远处转移的肿瘤患者发生VTE的风险是未发生转移者的19.8倍[1]，Rodriguez等[23]对卵巢癌患者的分析结果也指出肿瘤分期越晚VTE的发生率越高。肿瘤分化程度低也被认为是VTE发生的高危因素[24]，本研究多因素分析结果显示，低分化患者发生VTE的风险是中高分化患者的8倍。因此，建议临床医生在做预防决策时考虑和权衡该因素对患者结局的影响。

手术是非肿瘤患者发生VTE的危险因素，而肿瘤患者手术之后发生VTE的风险是非肿瘤患者手术后的2倍[25]。本研究中手术在单因素与多因素分析中，两组间差异均有统计学意义，因此，积极采取措施在围手术期对妇科恶性肿瘤住院患者进行血栓预防十分重要。

已经有多个研究表明D-二聚体升高可以增加结直肠癌、肺癌和妇科肿瘤等多种类型肿瘤患者并发VTE的风险[24,26-28]，但是在本研究中，D-二聚体只在单因素分析中有显著性差异。对于PT、TT、APTT这些凝血功能指标，只在少数流行病学的研究中有涉及[29]，在本次研究的单因素分析中，TT的平均水平差异在病例组和对照组之间有统计学意义，提示其血浆水平的升高有一定的临床警示意义。

临床上预防VTE 的措施主要是物理预防和药物预防。一项针对结肠癌患者的回顾性研究显示，高危患者在术后单独使用气压加压装置预防血栓形成明显降低了术后VTE的发生率[30]。肿瘤患者VTE的药物预防推荐以抗凝药物为主，肝素、低分子肝素和磺达肝癸钠为主要的预防药物。在一项临床随机对照试验中，每天给予住院肿瘤患者依诺肝素5 000 IU与等剂量的安慰剂相比，VTE的发生率减少了50%，且出血风险不增加[31]；另一项针对妇科恶性肿瘤住院患者的研究表明，术后早期应用低分子肝素可明显降低术后DVT的发生率[32]。由此可见，物理预防和药物预防都可降低肿瘤患者发生VTE的风险。本研究多因素分析结果显示，对妇科恶性肿瘤住院患者采取适当的预防措施能有效降低VTE的发生率。

VTE是妇科恶性肿瘤住院患者的严重并发症之一，及早识别高危患者并采取正确的方法进行预防能有效减少VTE的发生，改善患者的预后。本研究的主要目的是探索妇科恶性肿瘤住院患者并发VTE的危险因素，采用配对病例对照研究的方法，探索患者一般因素、肿瘤相关因素、治疗相关因素、实验室指标和临床预防措施对妇科恶性肿瘤住院患者并发VTE的影响。最后的研究结果表明，手术史和高脂血症是妇科恶性肿瘤住院患者并发VTE 独立的危险因素，而采取适当的临床预防措施能有效降低VTE的发生率。